[논문]항암화학요법 유발 말초신경병증에 대한 봉독 약침 요법의 효과 및 기전에 대한 실험연구 고찰

권보인; 우연주; 김주희

doi:10.15188/kjopp.2021.02.35.1.1

항암화학요법 유발 말초신경병증에 대한 봉독 약침 요법의 효과 및 기전에 대한 실험연구 고찰
Review of Experimental Researches on Bee Venom Pharmacopuncture Therapy for Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy 원문보기

동의생리병리학회지 = Journal of physiology & pathology in Korean Medicine, v.35 no.1, 2021년, pp.1 - 7

권보인 (상지대학교 한의과대학 병리학교실) , 우연주 (상지대학교 한의과대학 생리학교실) , 김주희 (상지대학교 한의과대학 침구의학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is one of the most common dose-limiting side effects of neurotoxic chemotherapeutic agents that lead to decreased quality of life and dose reduction, delay or even cessation of treatment. The purpose of this systematic review is to evaluate the effect and the underlying mechanisms of bee venom (BV) pharmacopuncture therapy for CIPN in animal models. We searched for the available experimental literature using BV for CIPN through the Pubmed databases. Ten experimental studies were finally included in this review. In the oxaliplatin or paclitaxel-induced CIPN animal model, BV significantly relieved pain caused both mechanical and cold stimulation. It was suggested that the effect of BV is mediated by the stimulation effect of spinal α1- and α2-adrenergic receptors as a potential mechanism. In the future, more experimental studies are needed.

주제어

표/그림 (3)

그림 Fig. 1. Prisma flow diagram of study selection process for this systematic review.
표 Table 1. Characteristics of the included studies6
그림 Fig. 2. Mechanism of bee venom acupuncture on adrenaline receptors in nerve terminal.

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

6편의 논문에서 신경전달물질로 통각 상실을 증가시킨다고 알려져 있는 아드레날린 호르몬의 수용체에 대한 작용제로서 기능을 하는지에 대해 살펴보았다. 특히 WBV투여시 항암제 종류, 경혈 및 투여 목적에 관계없이 자가 수용체(autoreceptor)로 불리며 신경섬유의 접합전에 존재하여 신경전달물질(norepinephrine)의 유리를 억제하는 α2 수용체의 작동제로 작용하는 것을 제시하였다.
따라서 본 연구에서는 암 환자들이 다빈도로 호소하는 난치성 증상 중 하나인 항암화학요법 유발 말초신경병증 동물 모델에서 봉독 약침 요법을 시행한 국외 SCI급 저널에 보고된 실험 논문을 고찰하여, 봉독 약침 요법의 실험실적 근거 및 치료 기전을 탐색하고, 향후 실험 및 임상 연구의 기초 자료를 제공하고자 한다.
봉독 요법은 이미 난소암¹⁶⁾, 유방암¹⁷⁾, 폐암^{18, 19)}, 대장암 ²⁰⁾, 췌장암²¹⁾, 전립선암²²⁾등 다양한 암 종에 있어 암세포에 대한 세포독성 기전 및 성장과 증식 억제 기전 등을 통해 항염증 및 항암 효과를 가진다는 실험실적 근거들이 다수 보고되어 있으며, 또한암성 골통증²³⁾, 말초신경병증²⁴⁾등과 같은 암 관련 난치성 증상들에 대한 봉독의 통증 조절 및 치료/예방 효과에 대한 연구들도 보고된바 있다. 이에 본 연구에서는 pubmed 데이터베이스를 중심으로 체계적인 문헌 검색을 통해 현재까지 보고된 CIPN에 대한 봉독의 실험실적 연구들을 고찰하여 그 효과 근거 및 치료 기전을 탐색하고, 향후 실험 및 임상 연구의 기초 자료를 제시하고자 하였다.

제안 방법

또한 α2 수용체 길항제를 선처리 한 경우 그 효과가 제한되는 것을 확인하여 봉독이 α2 수용체 작동제로 기능하는 것을 재 확인 하였다. Mellitin 투여시 α1, α2 수용체 작동제로 기능을 제시하였으며, PLA2 투여시 치료는 WBV과 같은 기전으로 중개됨을 보고하였고, 예방 효과의 경우 대식세포의 침윤 및 염증성 싸이토카인의 감소를 기전으로 제시하였다. 또한 WBV과 morphine 병용투여시 오피오이드 (opioid) 수용체 및 세로토닌 수용체(5-HT3)의 작용제로 기능하는 것을 제시하였다(Fig.
5 ㎎/㎏의 용량으로, 1편에서는 oxaliplatin 처치 3~7일 후 1번 피하투여 하였고, 다른 1편에서는 paclitaxel 처치 10~21일 후 1번 피하투여 하였다. PLA2는 3편의 논문에서 사용되었는데, 모두 Sigma 제품이었고, 1 편은 치료효과를 확인하기 위해 palitaxel 10~21일 후 0.12 ㎎/㎏의 용량을 1번 피하투여 하였다. CIPN에 대한 예방효과를 확인하기 위한 2편의 연구에서는 항암화학요법 5일전부터 0.
1편¹⁵⁾에서는 항암화학요법 투여 15일후 1일 1회로 총 18회 피하투여 하여 장기치료 효과를 확인하였다. mellitine 2편의 논문에서 사용되었는데, Sigma에서 구입하였으며 모두 0.5 ㎎/㎏의 용량으로, 1편에서는 oxaliplatin 처치 3~7일 후 1번 피하투여 하였고, 다른 1편에서는 paclitaxel 처치 10~21일 후 1번 피하투여 하였다. PLA2는 3편의 논문에서 사용되었는데, 모두 Sigma 제품이었고, 1 편은 치료효과를 확인하기 위해 palitaxel 10~21일 후 0.
연구 목적으로는 CIPN에 대한 치료 효과를 보고한 연구가 8편이고, 예방적 효과를 보고한 연구가 2편^{12, 13)}이었다. 각 논문의 저자 및 게재 년도, 실험에 사용된 동물 종, 동물 주령, 표본수 및 연구 디자인, 적용 중재, 대조군, 평가방법, 주요 결과 등 추출한 핵심 정보들을 정리하여 서술하였다(Table 1).
국외 저널에 게재된 봉독 관련 실험 연구 문헌들의 포괄적 검색을 위해 Pubmed (www.pubmed.com) 데이터베이스를 중심으로 체계적인 검색을 시행하였다. 출간 연도에 제한을 두지 않고, 검색을 수행한 2020년 8월 10일까지 검색 데이터베이스에서 제공하는 모든 문헌을 포함하였으며, 검색어는 질환 관련하여 antineoplastic agents, neoplasms, peripheral nervous system disease 등 MeSH term과 중재 관련하여 bee venoms, apitherapy, melitten, phospholipases A₂ 등의 MeSH term 및 title, abstract에서 chemotherapy induced peripheral neuropathy, neuralgia, allodynia, venom, pharmacopuncture 등의 해당 검색어를 가능한 조합으로 변형 적용하여 문헌 검색을 수행하였다.
Mellitin 투여시 α1, α2 수용체 작동제로 기능을 제시하였으며, PLA2 투여시 치료는 WBV과 같은 기전으로 중개됨을 보고하였고, 예방 효과의 경우 대식세포의 침윤 및 염증성 싸이토카인의 감소를 기전으로 제시하였다. 또한 WBV과 morphine 병용투여시 오피오이드 (opioid) 수용체 및 세로토닌 수용체(5-HT3)의 작용제로 기능하는 것을 제시하였다(Fig. 2).
본 리뷰에 포함된 논문들에서 사용된 CIPN 동물 모델은 9편이 oxaliplatin, 1편이 paclitaxel로 유발되었는데, 실제 임상에서 platinum계열의 oxaliplatine 대장암, 직장암 등에 다빈도로 처방되며 신경병성 통증 및 냉이질통 등과 같은 부작용을 흔하게 일으키는 항앙요법화학제이고, taxane계열인 paclitaxele 난소암, 유방암, 폐암 등의 치료에 단독으로 혹은 병용하여 사용되는 약제로, 이러한 임상 상황을 실험에 반영하여 상기 약제로 유발된 CIPN 모델에 대한 봉독의 효과 및 기전이 제시되었다.
2 ㎎/㎏의 용량을 5번 복강투여 하였다. 연구 목적에 있어 봉독의 CIPN에 대한 치료 효과를 살펴본 8편의 논문에서는 모두 경혈 점에 피하투여로 진행되었으며, 치료 경혈로는 ST36 또는 GV3이 사용되었다. 예방 효과를 검증하기 위한 2편의 논문에서는 복강에 투여되었다.
최종 선정된 문헌에 대해 전문을 검토하여 사전에 정해진 양식에 따라 추출하였으며, 각 논문의 저자, 출판 연고, 연구 목적, 동물 모델 및 표본수 (sample size), CIPN 유발 항암화학요법제 및 유발 방법, 치료군 및 대조군의 중재 방법, 봉독 약침 요법 관련하여 농도, 치료 횟수, 경혈 등의 세부 사항 및 평가 도구와 추정 기전 들을 포함하였다.
com) 데이터베이스를 중심으로 체계적인 검색을 시행하였다. 출간 연도에 제한을 두지 않고, 검색을 수행한 2020년 8월 10일까지 검색 데이터베이스에서 제공하는 모든 문헌을 포함하였으며, 검색어는 질환 관련하여 antineoplastic agents, neoplasms, peripheral nervous system disease 등 MeSH term과 중재 관련하여 bee venoms, apitherapy, melitten, phospholipases A₂ 등의 MeSH term 및 title, abstract에서 chemotherapy induced peripheral neuropathy, neuralgia, allodynia, venom, pharmacopuncture 등의 해당 검색어를 가능한 조합으로 변형 적용하여 문헌 검색을 수행하였다.
대해 살펴보았다. 특히 WBV투여시 항암제 종류, 경혈 및 투여 목적에 관계없이 자가 수용체(autoreceptor)로 불리며 신경섬유의 접합전에 존재하여 신경전달물질(norepinephrine)의 유리를 억제하는 α2 수용체의 작동제로 작용하는 것을 제시하였다. 또한 α2 수용체 길항제를 선처리 한 경우 그 효과가 제한되는 것을 확인하여 봉독이 α2 수용체 작동제로 기능하는 것을 재 확인 하였다.

대상 데이터

Pubmed 데이터베이스에서 검색식을 통해 총 49편의 논문이 검색되었으며, 제목과 초록을 검토한 1차 선택 배제에서 질환이 CIPN을 대상으로 하지 않았거나, 중재가 봉독이 아닌 사독 등 다른 venom을 처치한 문헌, 실험 연구가 아닌 임상 문헌 등 37편의 문헌을 배제하고, 가능성이 있는 12편의 논문 전문을 확인하여 총 10개의 대상 논문을 선정하였다(Fig. 1).
문헌의 선택 배제는 사전에 정한 기준에 따라 두명의 연구자 (KJH, KBI)가 독립적으로 수행하였는데, 출간 언어의 제한을 두지 않고, in vivo 및 in vitro를 포함하여 모든 실험실적 연구를 대상으로 하여, 암 종이나 항암화학요법제의 종류 또는 사용한 동물 모델에 상관없이 CIPN을 대상으로 봉독 약침 소재를 활용한 경우 선정하였다. 임상 논문 및 리뷰 논문 등은 제외하였으며, 다만 CIPN 에 대한 봉독의 리뷰 논문의 경우, 포함된 연구 목록을 참조하여, 실험 논문의 포함 여부 및 본 연구의 선택 배제 기준 해당 여부를 확인하였다.
본 연구는 CIPN에 대한 봉독 약침 요법의 효과 및 기전에 대한 동물실험 연구 동향을 파악하기 위해 데이터베이스 검색을 통해 수집하여 선정된 총 10편의 실험 논문을 분석하였다. 그 결과 oxaliplatin또는 paclitaxel유도 CIPN동물 모델에서 봉독의 유의한 물리적 및 한냉 자극에 의한 통증완화 효과를 확인할 수 있었다.
실험 동물은 rat 또는 mouse가 사용되었는데, 5편의 연구에서 Spargue-Dawley (SD) rat, 5편의 연구에서는 C₅₇BL/6 mouse를 대상으로 하였으며 모두 6-8주령을 사용하였다. 두 실험종 모두 침, 전침 및 약침 등의 실험 연구에서 가장 다빈도로 사용되는 실험종으로 두 종간에서 유의미한 유도방법 및 정도의 차이는 발견되지 않았다.
최종 선정된 논문10편 모두 한국에서 수행된 연구였으며, 출간연도별로는 2013년 2편, 2014년 1편, 2015년 2편, 2016년 3편, 2017년 1편, 2019편에 1편이 보고되었다. 게재된 저널은 ‘toxins’ 가 5편으로 가장 많았고, ‘Biological and Pharmaceutical Bulletin’이 2편, ‘The Journal of Pain’, ‘BMC Complementary and Alternative Medicine’, ‘Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine’이 각 1편이었다.
치료군 중재로서 가장 다빈도로 활용된 전봉독 (Whole Bee venom, WBV)은 8편의 논문에서 사용되었는데, 한편을 제외하고 모두 Sigma (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였고, 0.25~1.0 ㎎/㎏의 용량으로 항암화학요법 3~7일 후 1회 피하투여 되었다. 1편¹⁵⁾에서는 항암화학요법 투여 15일후 1일 1회로 총 18회 피하투여 하여 장기치료 효과를 확인하였다.

성능/효과

선정된 총 10편의 실험 논문을 분석하였다. 그 결과 oxaliplatin또는 paclitaxel유도 CIPN동물 모델에서 봉독의 유의한 물리적 및 한냉 자극에 의한 통증완화 효과를 확인할 수 있었다. 또한 아드레날린 수용체 길항제를 사용한 기전연구에서 전봉독과 PLA2 투여시 α2 수용체의 자극을 일으키는 작용제로서 효과가 관찰되었고, melittin 투여는 α1, α2 수용체의 자극 효과가 제시되었다.
대상으로 하였으며 모두 6-8주령을 사용하였다. 두 실험종 모두 침, 전침 및 약침 등의 실험 연구에서 가장 다빈도로 사용되는 실험종으로 두 종간에서 유의미한 유도방법 및 정도의 차이는 발견되지 않았다. CIPN 유발 약물로는 oxaliplatin이 9편으로 대부분의 연구에서 사용되었고, paclitaxel이 1편¹⁴⁾있었으며, 유발 방법은 모두 해당 항암화학요법제를 복강으로 단회 투여하여 CIPN을유발한 것이다.
특히 WBV투여시 항암제 종류, 경혈 및 투여 목적에 관계없이 자가 수용체(autoreceptor)로 불리며 신경섬유의 접합전에 존재하여 신경전달물질(norepinephrine)의 유리를 억제하는 α2 수용체의 작동제로 작용하는 것을 제시하였다. 또한 α2 수용체 길항제를 선처리 한 경우 그 효과가 제한되는 것을 확인하여 봉독이 α2 수용체 작동제로 기능하는 것을 재 확인 하였다. Mellitin 투여시 α1, α2 수용체 작동제로 기능을 제시하였으며, PLA2 투여시 치료는 WBV과 같은 기전으로 중개됨을 보고하였고, 예방 효과의 경우 대식세포의 침윤 및 염증성 싸이토카인의 감소를 기전으로 제시하였다.
구체적으로는 2014년에 보고된 Lee 등²⁸⁾의 논문에서는 BV에 의해 serotonin의 발현이 척수에서 직접적으로 증가하는 결과를 보고하였으며, 2016년 보고된 Li 등¹²⁾의 논문에서는 PLA₂의 CIPN에 대한 예방적 효과를 규명했는데 이는 신경염증을 유발하는 대식세포의 침윤과 염증유발 싸이토카인의 분비를 감소시킨 것을 주요 기전으로 설명하였다. 또한 대식세포의 활성억제는 면역반응을 억제하는 조절T세포 유도에 의한 것임을 제시하였다. 2016년 Kim 등²⁹⁾의 연구에서는 마약성 진통제인 morphine과 전봉독을 병용투여한 결과 전봉독 단독투여에 비해 통각과민반응의 완화효과가 오래 지속되는 것을 규명하였다.
봉독 약침을 중재로 제공한 후 그 효능을 평가하는 방법으로, 치료 또는 예방효과 모두 CIPN유도 후 물리적 자극 또는 한냉 자극에 의한 통각과민반응의 완화 효과를 행동학적 평가(behavioral test)를 통해 분석하는 것으로 진행되었으며, 각 중재방법에 따라 정도의 차이는 있으나 모두 유의한 효과를 보였다. 그 외 기전의 탐색을 위해 전기생리학적 검사 (electrophysiological method)를병행한 연구가 2편, spinal cord에서 serotonin level을 본 연구가 1편 있었다.

후속연구

그리고 실제 종양 환경에서 항암화학요법에 의한 말초 신경병증을 구현한 동물 모델에서 봉독의 효과 탐색도 고려될 수 있다. 개체 내 종양세포의 증식에 의해서 면역체계, 내분비계 등 다양한 변화가 유발되고 이러한 환경을 반영한 실험 연구 결과를 통해 실제 임상 상황과의 외적 타당도를 높이는 결과를 얻을 수 있을 것이다.
현재 포함된 연구들에서 ST36 또는 GV3가 사용되었는데, 임상에서 팔풍 팔사혈 등 환부에 가까운 근위부 경혈에 대한 효과도 보고되고 있는 바 이를 적용한 동물모델과 CIPN의 발생 기전을 고려한 치료 및 예방에 대한 경혈의 효과 및 기전이 탐색될 수 있을 것이다. 또한 대부분 봉독을 1회 처치 후 단기 효과를 살펴보았고 1편에서 18회 처치하는 동안의 결과를 확인하여 비교적 장기 효과를 살펴보았는데 이러한 봉독의 장기 효과에 대한 탐색을 통해 실제 임상 치료에 대한 기초 근거를 제공할 수 있을 것이다. 현재 봉독의 기전을 살펴봄에 있어 대부분 아드레날린 혹은 세로토닌 수용체의 길항제 (antagonist)를 선처리하여 봉독의 효과가 제한되는 방식으로 봉독의 작용제로서의 역할을 규명하였으며, 이와 더불어 수용체의 직접작동효과 즉 수용체 매개 하위 시그널에 대한 결과에 대한 탐색을 통해 봉독의 효과에 대한 직접적인 근거를 얻을 수 있을 것이다.
또한 아드레날린 수용체 길항제를 사용한 기전연구에서 전봉독과 PLA2 투여시 α2 수용체의 자극을 일으키는 작용제로서 효과가 관찰되었고, melittin 투여는 α1, α2 수용체의 자극 효과가 제시되었다. 향후 다양한 임상적용 경혈에 따른 치료 효과의 관찰, 수용체 자극 이후에 발생하는 하위 시그널의 관찰 및 실제 종양환경에서의 CIPN에 대한 봉독의 효과 검증 등의 추가적인 연구가 진행되기를 기대한다.
향후 연구 수행을 위한 제언으로 치료 경혈의 적용에 있어 임상 다빈도 경혈 및 CIPN 기전에 근거한 경혈을 고려해 볼 수 있다. 현재 포함된 연구들에서 ST36 또는 GV3가 사용되었는데, 임상에서 팔풍 팔사혈 등 환부에 가까운 근위부 경혈에 대한 효과도 보고되고 있는 바 이를 적용한 동물모델과 CIPN의 발생 기전을 고려한 치료 및 예방에 대한 경혈의 효과 및 기전이 탐색될 수 있을 것이다.
현재 포함된 연구들에서 ST36 또는 GV3가 사용되었는데, 임상에서 팔풍 팔사혈 등 환부에 가까운 근위부 경혈에 대한 효과도 보고되고 있는 바 이를 적용한 동물모델과 CIPN의 발생 기전을 고려한 치료 및 예방에 대한 경혈의 효과 및 기전이 탐색될 수 있을 것이다. 또한 대부분 봉독을 1회 처치 후 단기 효과를 살펴보았고 1편에서 18회 처치하는 동안의 결과를 확인하여 비교적 장기 효과를 살펴보았는데 이러한 봉독의 장기 효과에 대한 탐색을 통해 실제 임상 치료에 대한 기초 근거를 제공할 수 있을 것이다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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