[논문]The Development of Herbal Medicine Network Analysis System

Ho Jang

doi:10.9708/jksci.2023.28.10.113

The Development of Herbal Medicine Network Analysis System 원문보기

韓國컴퓨터情報學會論文誌 = Journal of the Korea Society of Computer and Information, v.28 no.10, 2023년, pp.113 - 121

Ho Jang (KM Data Division, Korea Institute of Oriental Medicine)

초록
AI-Helper

한의학 및 중의학 분야에서 네트워크 약리학은 계산학적인 방법을 통해 한약의 분자생물학적인 기전을 연구하기 위해 널리 활용된다. 개별 연구를 위해 사용되는 데이터베이스, 분석기법, 분석기준 등은 다양하나, 대부분의 한의학 네트워크 약리학 연구들은 약재-성분 네트워크 구축, 성분-표적 네트워크 구축, 표적의 해석이라는 유사한 단계로 수행된다. 효율적이고 일관성있는 한의학 네트워크 약리학 분석을 위해서, 우리는 일반적으로 적용할 수 있는 한의학 네트워크 분석 파이프라인 시스템을 설계하고 구현하였다. 우리는 이 시스템의 신뢰성을 약재의 네트워크 약리학 분석을 위해 널리 사용되는 데이터베이스를 활용해서 확인하였다. 제안된 시스템은 다양한 한약에 대한 네트워크 약리학적 분석을 용이하게 하고, 일관성 있는 분석을 도울 것이다.

Abstract ▼ AI-Helper

Network pharmacology in traditional Korean and Chinese medicine studies the molecular and biological aspects of herbal medicine using computational methods. Despite variations in databases, techniques, and criteria, most studies follow similar steps: constructing herb-compound networks, compound-target networks, and target interpretation. To ensure efficient and consistent analysis in herbal medicine network pharmacology, we designed and implemented a common analysis pipeline. We showed its reliability with existing databases. The proposed system has a potential to facilitate network pharmacology analysis in traditional medicine, ensuring consistent analysis of various herbal medicines.

주제어

표/그림 (11)

그림 Fig. 1. Connections of formula, herbs, compounds, and targets in a herbal medicine networks
그림 Fig. 2. Steps for herbal medicine network analysis system development
그림 Fig. 3. Analysis pipeline for herbal medicine network pharmacology
표 Table 1. Analysis steps, techniques and databases for herbal medicine network pharmacology (Yuan et al.[11])
표 Table 2. Analysis steps, techniques and databases for herbal medicine network pharmacology (Lee et al.[5])
표 Table 3. Common steps for herbal medicine network pharmacology analysis
그림 Fig. 4. The table relations of herbal medicine network pharmacology analysis system
표 Table 4. The database tables and attributes of herbal medicine network pharmacology analysis system
그림 Fig. 5. The implemented system
그림 Fig. 6. Examples of manual network pharmacology analysis
그림 Fig. 7. Histogram of the ratio of matched GO biological processes for 500 TCMSP herbs

AI 본문요약
AI-Helper

문제 정의

비록 분석하려는 대상과 분석에 사용하려는 세부적인 데이터베이스는 연구마다 다를지라도, 네트워크 약리학의 공통된 단계들을 단일한 프레임워크 안으로 포괄하는 분석 파이프라인을 구축할 수 있다면, 복잡한 네트워크 약리학 분석작업에서의 실수를 줄이고 분석 효율을 높이고, 더 나아가 표준화된 분석 방법을 모색할 수 있을 것이다. 본 연구에서는 한의학 네트워크 약리학 분석을 위한 단일 프레임워크 분석시스템의 설계 및 구현에 대해서 논할 것이다.
우리는 한의학 분야의 네트워크 약리학 방법론 체계적이고 일관성 있게 적용하기 위한 분석 시스템의 개발을 연구 했다. 기존에 발표된 수많은 네트워크 약리학 분석 연구들에서, 데이터 통합 및 분석을 위해 채택한 데이터베이스 및 분석 방법론들은 서로 다르더라도, 다수의 네트워크 약리학 연구 문헌들에서 약재-성분-표적으로 이어지는 절차들에는 유사성이 있기에, 그 공통요소들을 추출하여 파이프라인을 구축하고, 단일한 플랫폼에서 분석이 이루어질 수 있도록 시스템을 설계하고 구현하였다.

제안 방법

와 같다. Fig 1.에서 보았던 것 처럼 약재-성분-표적 관계 정보는 수많은 중복이 있으므로, 약재, 성분, 표적을 개별 엔티티 테이블로 선정하였고, 약재-성분, 성분-표적 관계 테이블로 분리하였다.
구체적으로, 네트워크 약리학 분석법을 대상으로 하는 리뷰 논문을 수집하고 정성분석을 통해서 다양한 네트워크 약리학 분석 조건을 포괄할 수 있는 단계를 정한다. 분석 파이프라인 설계에서는 약재, 성분, 표적의 필터링을 위한 방법을 추가하여 한의학 네트워크 약리학 분석기능을 구체화한다.
이후 웹서비스를 구현할 수 있는 언어 및 패키지 또는 라이브러리를 선정하고 실제 구현한다. 구현된 시스템의 성능은 본 분석 시스템을 이용하지 않고 직접 수행한 네트워크 약리학 분석 결과를 본 시스템에서 구현된 기능을 활용하여 얼마나 가깝게 재현할 수 있는지를 측정해서 확인하였다. 다음 장에서는 각 연구 단계별 수행 결과를 기술한다.
우리는 한의학 분야의 네트워크 약리학 방법론 체계적이고 일관성 있게 적용하기 위한 분석 시스템의 개발을 연구 했다. 기존에 발표된 수많은 네트워크 약리학 분석 연구들에서, 데이터 통합 및 분석을 위해 채택한 데이터베이스 및 분석 방법론들은 서로 다르더라도, 다수의 네트워크 약리학 연구 문헌들에서 약재-성분-표적으로 이어지는 절차들에는 유사성이 있기에, 그 공통요소들을 추출하여 파이프라인을 구축하고, 단일한 플랫폼에서 분석이 이루어질 수 있도록 시스템을 설계하고 구현하였다. 또한 TCMSP 및 GO BP DIRECT Gene set의 활용이라는 특정한 사례를 바탕으로, 시스템의 Enrichment 분석 방법의 재현성 측면에서 구현된 시스템의 기존의 분석 방법을 잘 재현함을 보였다.
발표된 대부분의 한의학 네트워크 약리학 분석 연구에서는 데이터 통합 및 분석 결과를 시각적으로 보여준다. 본 시스템에서는 수많은 약재, 성분, 표적 요소들 사이의 연결관계를 시각화 해주는 기능이 부재하고 자체 분석 결과를 내보내어(Export), 네트워크 시각화를 위해 널리 사용되는 사이토스케이프(Cytoscape)의 입력 데이터로 사용할 수 있는(Import) 기능만 포함하였다. 그러나 본 시스템을 활용하여 주요한 성분 및 표적을 탐색할 때, 각 요소 사이의 네트워크 연결 관계를 즉각적으로 볼 수 있다면, 시스템을 활용하는 연구자의 성분 및 표적탐색작업의 효율성이 높아질 것으로 기대한다.
본 연구는 기존의 한의학 네트워크 약리학적 분석 수행을 단일한 파이프라인으로 통합한 것이 주요한 기여점이므로, 기존 방식의 수행 결과와, 구현된 시스템을 통해서 수행한 네트워크 약리학 분석 결과의 일치도를 비교해서 시스템의 성능을 측정 해보았다.
본 연구에서 제안한 네트워크 약리학 분석 시스템의 초기 버전은 서로 다른 목적의 데이터베이스를 연계해야 하기에 여러 단계를 거쳐야 하고 성분, 표적 등을 선별해야 하는 복잡한 네트워크 약리학 분석 작업을 체계적으로 일관성 있게 수행하도록 설계 및 구현 되었다. 다양한 처방, 약재에 대해서 주요성분, 표적 및 생체경로를 탐색할 수 있는 편의를 제공하기 위해서 개발되었기에 데이터분석 및 전산학 비전공자의 네트워크 약리학 분석의 접근성을 향상시킬 수 있을 것으로 기대한다.

데이터처리

한편 위의 작업을 우리의 시스템을 이용하여 수행해보았다. 먼저, TCMSP의 약재,성분,표적 데이터 및 DAVID의 GO BP데이터를 시스템에 업로드 하였고, 위와 동일하게 표적 해석을 하기 위해서 Fisher exact test 및 Benjamini-Hochberg 분석 기능을 추가하였다. 그리고 시스템을 활용하여 각각의 약재에 대해서 통계적으로 유의한 Biological process를 산출하였다.

성능/효과

기존에 발표된 수많은 네트워크 약리학 분석 연구들에서, 데이터 통합 및 분석을 위해 채택한 데이터베이스 및 분석 방법론들은 서로 다르더라도, 다수의 네트워크 약리학 연구 문헌들에서 약재-성분-표적으로 이어지는 절차들에는 유사성이 있기에, 그 공통요소들을 추출하여 파이프라인을 구축하고, 단일한 플랫폼에서 분석이 이루어질 수 있도록 시스템을 설계하고 구현하였다. 또한 TCMSP 및 GO BP DIRECT Gene set의 활용이라는 특정한 사례를 바탕으로, 시스템의 Enrichment 분석 방법의 재현성 측면에서 구현된 시스템의 기존의 분석 방법을 잘 재현함을 보였다. 시스템은 체계적이고 일관성있는 네트워크 약리학 분석을 위해 제안되었고, 한의처방, 약재, 성분을 활용하고자 하는 한의학 및 생의학 연구자들의 네트워크 약리학 분석 방법에 대한 접근성을 증대시킬 수 있다.
또한 TCMSP 및 GO BP DIRECT Gene set의 활용이라는 특정한 사례를 바탕으로, 시스템의 Enrichment 분석 방법의 재현성 측면에서 구현된 시스템의 기존의 분석 방법을 잘 재현함을 보였다. 시스템은 체계적이고 일관성있는 네트워크 약리학 분석을 위해 제안되었고, 한의처방, 약재, 성분을 활용하고자 하는 한의학 및 생의학 연구자들의 네트워크 약리학 분석 방법에 대한 접근성을 증대시킬 수 있다. 그러나 제안된 시스템은 다음과 같은 한계점 또는 개선이 필요한 부분이 있다.

후속연구

본 시스템에서는 수많은 약재, 성분, 표적 요소들 사이의 연결관계를 시각화 해주는 기능이 부재하고 자체 분석 결과를 내보내어(Export), 네트워크 시각화를 위해 널리 사용되는 사이토스케이프(Cytoscape)의 입력 데이터로 사용할 수 있는(Import) 기능만 포함하였다. 그러나 본 시스템을 활용하여 주요한 성분 및 표적을 탐색할 때, 각 요소 사이의 네트워크 연결 관계를 즉각적으로 볼 수 있다면, 시스템을 활용하는 연구자의 성분 및 표적탐색작업의 효율성이 높아질 것으로 기대한다.
본 연구에서 제안한 네트워크 약리학 분석 시스템의 초기 버전은 서로 다른 목적의 데이터베이스를 연계해야 하기에 여러 단계를 거쳐야 하고 성분, 표적 등을 선별해야 하는 복잡한 네트워크 약리학 분석 작업을 체계적으로 일관성 있게 수행하도록 설계 및 구현 되었다. 다양한 처방, 약재에 대해서 주요성분, 표적 및 생체경로를 탐색할 수 있는 편의를 제공하기 위해서 개발되었기에 데이터분석 및 전산학 비전공자의 네트워크 약리학 분석의 접근성을 향상시킬 수 있을 것으로 기대한다. 추후의 기능 추가를 통해 전문적인 기능을 추가하여 실제 현장에 활용될 수 있는 수준으로 높일 수 있을 것으로 기대한다.
서로 다른 출처의 데이터를 통합하는 작업은 본격적인 분석의 전 단계인 전처리 작업에 해당하지만 최종 분석 결과에 매우 큰 영향을 끼치므로 많은 시간과 노동력이 들어가는 중요한 작업이다. 본 연구는 네트워크 약리학 분석 및 탐색의 편의를 높이기 위한 시스템의 개발에 맞춰져 있으므로 데이터의 통합에 대한 이슈는 논하지 않았으나, 이종의 데이터의 통합을 위한 기능을 제공한다면 본 시스템의 실제 활용성을 높일 수 있을 것으로 기대한다. 데이터베이스 통합과 관련한 이슈로는 성분 정보 및 표적 정보의 중복 및 모호성 해결 방법이 될 것으로 보인다.
비록 분석하려는 대상과 분석에 사용하려는 세부적인 데이터베이스는 연구마다 다를지라도, 네트워크 약리학의 공통된 단계들을 단일한 프레임워크 안으로 포괄하는 분석 파이프라인을 구축할 수 있다면, 복잡한 네트워크 약리학 분석작업에서의 실수를 줄이고 분석 효율을 높이고, 더 나아가 표준화된 분석 방법을 모색할 수 있을 것이다. 본 연구에서는 한의학 네트워크 약리학 분석을 위한 단일 프레임워크 분석시스템의 설계 및 구현에 대해서 논할 것이다.
셋째, Molecular docking 및 Protein-Protein Interation 의 기능 추가가 필요하다. 성분과 표적의 관계를 계산학적으로 보여주는 Molecular docking 기능 및 네트워크 분석에서 사용되는 Degree 및 Betweeness 의 필터링을 통한 연관 유전자의 확장은 많은 네트워크 약리학 분석 연구에서 활용되므로 해당 기능이 분석 파이프라인에 통합되면 분석결과의 신뢰성을 높혀 줄 것이다.
다양한 처방, 약재, 성분에 대해, Intervention 전후의 전사체 데이터의 차이를 비교하여 표적유전자를 찾는 연구들이 실제로 실험현장에서 생성되고 있고, 기존에 발표되었던 연구의 전사체 데이터는 GEO와 같은 데이터베이스에서 다운로드가 가능하다. 이러한 전사체 데이터와 기존의 분석방법론을 통합하는 기법의 개발을 통해 성분-표적의 정보에 중요도를 부여하여 후보 표적을 좁히거나 관련 생체경로를 특정하는데 도움이 될 수 있다.
다양한 처방, 약재에 대해서 주요성분, 표적 및 생체경로를 탐색할 수 있는 편의를 제공하기 위해서 개발되었기에 데이터분석 및 전산학 비전공자의 네트워크 약리학 분석의 접근성을 향상시킬 수 있을 것으로 기대한다. 추후의 기능 추가를 통해 전문적인 기능을 추가하여 실제 현장에 활용될 수 있는 수준으로 높일 수 있을 것으로 기대한다.

참고문헌 (22)

Korean Medicine Utilization Survey in 2022, National Institute for Korean Medicine Development？
Herbal Medicine Consumption Survey in 2021, National Institute for Korean Medicine Development？
S. Ghosh, Y. Chisti, and U. Banerjee, "Production of shikimic acid," Biotechnology advances, Vol. 30, No. 6, pp, 1425-1431, Nov, 2012. DOI: 10.1016/j.biotechadv.2012.03.001？

상세보기
L. Zhao, H. Zhang, N. Li, J. Chen, H. Xu, Y. Wang, and Q. Liang, "Network pharmacology, a promising approach to reveal the pharmacology mechanism of Chinese medicine formula," Journal of Ethnopharmacology, Vol. 309, Feb, 2023. DOI: 10.1016/j.jep.2023.116306？

상세보기
W. Lee, C. Lee, Y. Kim, and C. Kim, "The methodological trends of traditional herbal medicine employing network pharmacology," Biomolecules, Vol. 9, No. 8, pp, 362. Aug, 2019. DOI: 10.3390/biom9080362.？

상세보기
P. Chen, J. Zhou, A. Ruan, L. Zeng, J. Liu, and Q. Wang, "Cinnamic Aldehyde, the main monomer component of Cinnamon, exhibits anti-inflammatory property in OA synovial fibroblasts via TLR4/MyD88 pathway," Journal of Cellular and Molecular Medicine, Vol. 26, No. 3, pp. 913-924, Feb, 2022. DOI: 10.1111/jcmm.17148？

상세보기
J. Ru, P. Li, J. Wang, W. Zhou, B. Li, C. Huang, P. Li, Z. Guo, W. Tao, Y. Yang, X. Xu, Y. Li, Y. Wang, and X. Xu, "TCMSP: a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines," Journal of cheminformatics, Vol. 6, pp. 1-6, , Dec, 2014. DOI: 10.1186/1758-2946-6-13.？

상세보기
M. Wei, H. Li, Q. Li, Y. Qiao, Q. Ma, R. Xie, R. Wang, Y. Liu, C. Wei, B. Li, and C. Zheng, "Based on network pharmacology to explore the molecular targets and mechanisms of Gegen Qinlian decoction for the treatment of ulcerative colitis," BioMed Research International, Nov, 2020. DOI: 10.1155/2020/5217405？

상세보기
M. Kanehisa, S. Goto, "KEGG: kyoto encyclopedia of genes and genomes," Nucleic acids research, Vol. 28, No. 1, pp. 27-30, Jan, 2000. DOI: 10.1093/nar/28.1.27.？

상세보기
S. Aleksander, J. Balhoff, S. Carbon, J.M. Cherry, H.J. Drabkin, D. Ebert, M. Feuermann, P. Gaudet, N.L. Harris, and D.P. Hill, "The Gene Ontology knowledgebase in 2023," Genetics, Vol. 224, No. 1, May, 2023. DOI: 10.1093/genetics/iyad031？

상세보기
Z. Yuan, Y. Pan, T. Leng, Y. Chu, H. Zhang, J. Ma, and X. Ma, "Progress and prospects of research ideas and methods in the network pharmacology of traditional Chinese medicine," Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, Vol. 25, pp. 218-226, Jun, 2022. DOI: 10.18433/jpps32911？

상세보기
M. Kan, J. Wang, S. Ming, X. Sui, X., Z. Zhang, Q. Yang, X. Liu, J. Lin, Y. Zhang, Q. Pang, and Y. Liu, "Investigating the mechanism of ShengmaiYin (codonopsis pilosula) in the treatment of heart failure based on network pharmacology," Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, Vol. 25, No. 13, pp. 2191-2202, 2022. DOI: 10.2174/1386207325666220221093415？

상세보기
Z. Liu, F. Guo, Y. Wang, C. Li, X. Zhang, H. Li, L. Diao, J. Gu, W. Wang, D. Li, and F. He, "BATMAN-TCM: a bioinformatics analysis tool for molecular mechANism of traditional Chinese medicine," Scientific reports, Vol. 6, No. 1, pp. 21146, Feb, 2016. DOI: 10.1038/srep21146？

상세보기
Online Mendelian Inheritance in Man, https://omim.org？
GeneCards - the human gene database, https://www.genecards.org？
Uniprot, https://www.uniprot.org？
Therapeutic Target Database, https://db.idrblab.net/ttd？
Gene Expression Omnibus, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo？
STRING: functional protein association networks, https://string-db.org？
STITCH: interaction networks of chemicals and proteins, http://stitch.embl.de？
Shiny: Web Application Framework for R, https://github.com/rstudio/shiny？
DAVID Functional Annotation Bioinformatics Microarray Analysis, https://david.ncifcrf.gov

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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