[논문]Potential SVM을 이용한 압타머칩에서의 바이오마커 탐색

김병희; 김성천; 장병탁

문제 정의

본 논문에서는 단백질 마이크로어레이의 일종인 압타머칩 (aptameLchip)믈 이용하여 심혈관 질환 진단을 위한 단백질 마커(p「otein marker) 1 탐색하고자 한다. 압타머칩을 이용한 심혈관 질환 진단 가능성은 [?]에서 시험적으로 삻펴본 바 있으며, 뽄 논문에서는 보다 많은 샘플에 보다 우수한 기계학습기법을 적용하여 질병 뿐류 뿐만 아니라 마커 탐색울 수행한 결과를 정리한다.
본 논문에서는 마이크로어레이 대이터에서의 자잘 선택 도구로서의 Potential SVM(PSVM)에 대해 소개하고, 압타머칩 테이터로무더 심혈관 질환의 바이오마커 후보 단백질 선정에 PSVM을 적용한 결과를 정리하였다. PSVMe 자질간 관계큘고려하여 성기고(sparse) 중복을 최소화하는 자질 집합을 제시하기 때문에, 중북된 정보롷 고려하지 못하는 많은 자질 선택기법과 비교하여 마이로어레이 데이터를 이용한 바이오파커선택에 적절한 기법이다.

가설 설정

(가)항독은 샘퓰의 수에 비해 자질의 수가 큰 마이크로 어레이의 警성과 관련이 있다. 자질의 수가 많은 경우는 “차원의 저주(cu「se of dimensionality)'1^ 불리며, 예측성능의 일반화는 어렵게 된다.

제안 방법

실험데이터 구성. 135개 샘플옿 랜덤하게 본리하여 2/3을 학습데이터로 구성하여 자잘 선택 알고리증 적용 및 선택된 자질군욜 이용한 분류기 학습욜 수햄하며, 1/3 올 테스트데이터로 구성하여, 분류기의 성능을 측정한다.
표 5. PSVM 및 비교 대상 기법으로 자잘선택 후 태스트데이터를 이용하여 분류한 결과. 나이브베이즈, kNN의 분류결과는 분류 정확도 (accuracy)의 백분율값이다.
표 6. PSVM으로 선택한 자질군에서 각 자질에 부여된 빈도가 지정된 값(10% cut의 경우 9, 5% cut의 경우 5)보다 작은 경우 제외한 새로운 자짏군에 대한 분류결과 비교.
회귀모드의 PSVM에서는 실수값을 가지는 예측대상 변수는 표준화(standardization) 晝 적용후 입력하여야 한다. 현재 데이터의 클래스 레이뵬은이진이 아!니며, 각 단계별로 선후관계가 명백하기 때문에, PSVM을 회귀분석 모드로 실행하여 자잘 선택을 수행한다. 4단계의 클래스 변수룔 싦수로 如핑하는 방법은 다음의 두 가지룔적용한다:
marker) 1 탐색하고자 한다. 압타머칩을 이용한 심혈관 질환 진단 가능성은 [?]에서 시험적으로 삻펴본 바 있으며, 뽄 논문에서는 보다 많은 샘플에 보다 우수한 기계학습기법을 적용하여 질병 뿐류 뿐만 아니라 마커 탐색울 수행한 결과를 정리한다. 마커 탐색을 유한 자질 선택 기법으로는 최균 소개된 Potential Support Vector Machinm(PSVM)을 선정하였다.
2절의 결과를 바탕으로 PSVM읗 이용한 자질 선택이 GR 과 비교해볼 해 상대적으로 작고 우수한 자질군 선택을 가능케 할 수 있다뉸 한 가지 증거를 얻었다. 앞의 결과養 바탕으로, 클래스 변수에는 'Encodirg 2'를 적용한 후 135개 샘푤 전 체콜 이용하여 PSVM 자질 선택을 수행하고, 빈도 기준 10% 미만인 자질을 제외하여 얻은 다몸의 단백질군(37개)을 심혈관질환 진단을 위한 바이오마커 후보로 제시한다.
일반적으로 단일 핵산 가닥이 지선형(linear)인 것과 달리 압타머는 록잡한 3차원적 구조률 가지기 해문에, 이러한 타겟 특이성이 나타나게 된다’ (주)제노프라는 여러조합의 RNA library에서 특이 질병에 관여하는 RNA 분자를 챶아내고 분리해 낼 수 있는 시험관증폭선탴법 (Selection Evolution of Ligands by Exponential Enrichment, SELEX)이라는 기술을 이용하여 표적 단백질과 특이적으로 결합하는 RNA 압타머를 선별해냈다. 이러한 RNA 압타머와 상보적으로 결합하는 capture DNA (anti-aptamer s©이jence)풀 글라스 표면에 고정화하여 마이m 로어레이화한 것이 압타머칩이다.
포장 기법에서는 분류기의 분류성능을 목적함수(objective function), 즉 평가 기준으로 두어 자질을 선택한다. 학습데이터(twining data)를 기준으로 분류오류률최소화하는 모델 선별(학습) 과정을 거쳐 '분류기'를 얻은 후, 별도의 평가데이터(validation set)에 대한 분류기의 이 측 성능을 측정한다. 이 해, 학습데이터/평가데이터에서 사용되는 자질의 선별/제거에 따른 예측성능의 변화가 자질평가의 기준이 된다.
학습데이터에 대해 자질 선택 항법을 적용하여 자질군을 선택한 후, 해당 자질군만읋 이용하여 학습데이터로 분류기풓 학습하며, 테스트데이터로 분류기의 성능을 측정한다, 3가지의 데이터 셋에 동일한 과정을 적용하여, 테스乓데이터에서의 분류정확도를 기준으로 자질선택 알고리즘의 평가한다. 분류 알고리 즘으로는 나이브베이 즈 (naTve Bayes), ANN(/rnearest -neighbor) 을 적용한다.

대상 데이터

자질 선택 및 분류 알고리즘을 적용하기 위한 데이터셋 구성. 랜덤하게 샘플 중 2/3=90개를 학습 데이터(TR)로, 1/3=40개를 테스트데이터(TE)로 구성하며, 세 개의 랜덤셋을 생성하여 1~3까지 일련번호플 부여한다.
본 논문에서 뚠석할 데이터는 50대 남성 심혈관 질환 관련샘푤로부터 (주)제노프라의 3K 압타머칩 (ABB) 으로 생성한 3000x135 크기의 2차원 행렬 형태 테이터이다’ 샘퓰에는 [표 1]과 갍이 심혈관 질환의 진행 정도에 따라 4가지의 쿨래스 레이블이 부여되어 있다.
세 랜덤분할 데이터셋 각각에 해해 PSVMe 3000개의 쟈질 (단백질) 중 53~63개의 자질올 선택하였다(표 5). 각 분할셋별선택된 자질 중 빈도가 10%(9회) 미만인 자질을 제외하고 중복 여부를 살펴본 결과, [표 4]와 같이 중복된 자질은 않지 않다(TR1-TR2 중복자질은 5가L TR1-TR3 중복자질은 8개).

이론/모형

분류 알고리 즘으로는 나이브베이 즈 (naTve Bayes), ANN(/rnearest -neighbor) 을 적용한다. ANN 어서 k의 값은 초인자 (hyperparameter) S M LOOCV (leave-one-out cross validation) 방식으로 결정한다.
압타머칩을 이용한 심혈관 질환 진단 가능성은 [?]에서 시험적으로 삻펴본 바 있으며, 뽄 논문에서는 보다 많은 샘플에 보다 우수한 기계학습기법을 적용하여 질병 뿐류 뿐만 아니라 마커 탐색울 수행한 결과를 정리한다. 마커 탐색을 유한 자질 선택 기법으로는 최균 소개된 Potential Support Vector Machinm(PSVM)을 선정하였다. PSVMe 기존 SVM과 비교하여 볼 때 분류기(이assifⅳ) 로서 뿐만 아니라 자질 선택기(feature selects)로서도 뛰어난성농울 보이는 알고리즘으로 알려져 있다[?].

성능/효과

PSVMe 자질간 관계큘고려하여 성기고(sparse) 중복을 최소화하는 자질 집합을 제시하기 때문에, 중북된 정보롷 고려하지 못하는 많은 자질 선택기법과 비교하여 마이로어레이 데이터를 이용한 바이오파커선택에 적절한 기법이다. 3K압타머칩 데이터에 PSVM을 적용한 결과 PSVM이 다른 자질 선택 기법에 비해 적은 수의 자질로도 유사하거나 더 나은 심혈관질환 뿐류 성놈을 보임을 확인하였으며, PSVM이 선택한 자질 단백질 심혈관질환 진단을 위한 바이오마커로서 제시하였다.
4.2절의 결과를 바탕으로 PSVM읗 이용한 자질 선택이 GR 과 비교해볼 해 상대적으로 작고 우수한 자질군 선택을 가능케 할 수 있다뉸 한 가지 증거를 얻었다. 앞의 결과養 바탕으로, 클래스 변수에는 'Encodirg 2'를 적용한 후 135개 샘푤 전 체콜 이용하여 PSVM 자질 선택을 수행하고, 빈도 기준 10% 미만인 자질을 제외하여 얻은 다몸의 단백질군(37개)을 심혈관질환 진단을 위한 바이오마커 후보로 제시한다.
PSVM을 자질 선택을 위한 필터 기법으로 적용하^ 방법은 (2) 에서 제시되었으며, 'NIPS 2003 feature selection challenge'에서 제시된 다른 자질 선택 기법과 벤치마킹한 결과 간결한 자질군을 선택하는 가장 좋은 방법 즁 하나로서 판혈되었다. PSVM을 통해 선정된 'support va「ia미es「는 다응 탄 계로서 임의의 분류기의 입력으로 사용할 수 있다.
중 53~63개의 자질올 선택하였다(표 5). 각 분할셋별선택된 자질 중 빈도가 10%(9회) 미만인 자질을 제외하고 중복 여부를 살펴본 결과, [표 4]와 같이 중복된 자질은 않지 않다(TR1-TR2 중복자질은 5가L TR1-TR3 중복자질은 8개).
자질 선택기법 중 하나인 Gain Rati。와 비교하여, PSVMe 보다 적은 자질군(featwe set)으로도 보다 높은 분류 정확도(classification acc나racy)를 얻율 수 있었다.

후속연구

(나)항목은 샘풀의 킇래스에 따라 발현패턴이 바뀌는 자질을 선택하는 과정을 의미한다. 대조군과 실험 군에서 다른 패턴을 보이는 자질을 선택한 후 해당 자질과 관련된 세포 수준의 기작이나 생체내의 패스웨이(pathway)를 밝히는 연구, 또는 실험군과 대조군의 차이를 유발하거나 줄이는 목표자질(유전자 또豈 단백질)을 타색하는 연구가 후속작업으로 진행이 됥 수 있다. (다)항목과 관련해서는 적은 수의 프로벼 (p「obe)룔 사용한 저렴한 칩, 실험 대상군올 줄임으로서 인력 절감, 실험결과 해석의 용이성 등이 세부 목적으로 볼 수 있다.
본 논民에서는 PSVM과 다른 state-of-the-art 마이크로어레어 자칠 선택기법과의 비교가 충분히 이루어지지 않았으며, PSVM울 회귀모드로 실행하는 과정에서 큺래스 레이블의 실수로의 매핑 방법에 대한 보다 다양한 경우플 살펴보지 못하였다. 추후 연구 과제로서 SNR(signal-tQTiois0 ratio), RFEfrecursive feature elimination)-SVM3> 같은 state-of-the -art 기법과의 비교를 보다 엄밀히 수행할 것이며, PSVM을 통해 선택된 바이오마커 후보에 대한 생羨학적 검증도 차후의 과제로 남겨둔다.
추후 연구 과제로서 SNR(signal-tQTiois0 ratio), RFEfrecursive feature elimination)-SVM3> 같은 state-of-the -art 기법과의 비교를 보다 엄밀히 수행할 것이며, PSVM을 통해 선택된 바이오마커 후보에 대한 생羨학적 검증도 차후의 과제로 남겨둔다.

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