[논문]자유 에너지를 고려한 고리 구조 예측 방법을 적용한 단백질 구조 모델 정밀화

강범창; 이규리; 석차옥

문제 정의

이러한 문제로 고리 구조의 Sampling 뿐만 아니라 scoring 에서도 한계가 있게 된다. Colony energy 개념을 도입하여 Sampling 된 고리 구조들의 엔트로피까지 고려하게 되면 이러한 어려운 난이도의 문제에서 어떤 효과를 보이는 지 알아보기 위하여 이번 연구를 수행하였다. 큰 향상을 보이는 몇 가지 사례가 있었지만 일반적으로 정확도를 많이 높이기에는 여전히 한계가 있다는 것을 알게 되었다.
예측된 단백질 구조 모델에서 추가적으로 정밀화해야 하는 고리 부분은 단백질의 밝혀진 실험 구조를 아는 상태에서 주형 기반으로 예측된 구조의 부정확한 특정 부분을 지정하였다. 이는 이번 연구의 대상을 예측해야 하는 단백질의 서열 정보만을 통해 추가적 정밀화가 필요한 고리 부분을 예측하는 또 다른 문제와 구분하기 위해서이다. 최종적으로 16개의 예측된 단백질 구조 모델에서 38 개의 고리 부분을 추가적으로 예측해 정밀화하였다.
이번 연구에서는 단백질 구조 모델을 정밀화하기 위한 추가적인 고리 구조 예측을 적용할 경우 자유에너지를 추가적으로 고려하는 것이 얼마나 도움이 되는 지 검증을 하고자 했다. 자유에너지를 고려하는 한 가지 방법으로 colony energy 라는 개념을 도입하였다.

제안 방법

이 역시 에디슨에 탑재되어있는 프로그램이다. 그 뒤에GALAXY energy¹³로 각 고리 구조의 에너지를 계산한후 물리적으로 비정상적인 구조를 제외시키기 위해 에너지가 낮은 500개 만을 다음 계산 단계를 위해 선택하였다.
이 때 각 고리 부분마다 고리 부분을 둘러싼 주변 단백질 구조 모델의 정확도를 측정할 수 있다. 단백질 고리 부분으로부터 10 Å 내에 원자가 존재하는 주변 아미노산을 고리 부분의 환경이라 정의하고 그 환경에 대해 실험 구조와의 RMSD 를 계산하였다. 이 때 정밀화해야 하는 단백질 구조 모델의 정확도가 어느 한계 이하 이면, 또는 고리의 환경의 정확도가 떨어지면 고리 구조의 예측 정확도도 매우 낮아지게 된다.
단백질의 고리 구조와 같은 경우 다른 이차 구조 단위보다 유연할 가능성이 높아 특히 엔트로피 효과를 추가적으로 고려해야 하는 것이 필수적이다. 따라서 이번 연구에서는 기존에 Ab initio 고리 구조 예측 방법으로 개발된 GalaxyFill⁹프로그램을 이용하여 sampling 된 고리 구조들을 평가할 때 엔트로피 효과까지 고려하고자 하여 colony energy¹ 개념을 도입하였다. 특히 실용적인 문제에 대한 검증을 하기 위해 주형 기반 모델링 방법인 GalaxyTBM¹² 을 이용해 실제 예측된 단백질 구조 모델의 고리 부분을 다시 예측해 정밀화하고자 했다.
비교적 진화적으로 가까운 주형 단백질 구조가 존재하는 16개의 단백질 서열에 대하여 에디슨에 탑재된 주형 기반 단백질 모델링 프로그램인GalaxyTBM¹²을 사용하여 예측된 단백질 구조 모델을 만들었다. 그 후 실험을 통해 알려져 있는 실험 구조와 예측된 구조 모델을 비교하여 특히 부정확한 고리 부분을 지정해 총 38개의 고리 부분을 선택하였다.
진화적으로 가까운 주형 단백질이 존재하지 않는 경우 단백질 고리 구조 예측을 적용해도 구조 모델을 정밀화하는 효과가 미미하기 때문이다. 예측된 단백질 구조 모델에서 추가적으로 정밀화해야 하는 고리 부분은 단백질의 밝혀진 실험 구조를 아는 상태에서 주형 기반으로 예측된 구조의 부정확한 특정 부분을 지정하였다. 이는 이번 연구의 대상을 예측해야 하는 단백질의 서열 정보만을 통해 추가적 정밀화가 필요한 고리 부분을 예측하는 또 다른 문제와 구분하기 위해서이다.
국제적인 단백질 구조 예측 대회인 Critical Assessment of protein Structure Prediction(CASP) 에서 문제로 제출되었던 단백질 서열들을 대상으로 연구를 수행하였다. 최근에 제출되었던 문제 중 비교적 진화적으로 가까운 주형 단백질이 존재하는 단백질 서열을 선택적으로 16개 골랐다. 이는 실용적으로 생각했을 때 단백질 고리 구조 예측을 적용하여 구조 모델이 정밀화될 수 있는 지 여부를 반영 하여 선택한 결과이다.
이는 이번 연구의 대상을 예측해야 하는 단백질의 서열 정보만을 통해 추가적 정밀화가 필요한 고리 부분을 예측하는 또 다른 문제와 구분하기 위해서이다. 최종적으로 16개의 예측된 단백질 구조 모델에서 38 개의 고리 부분을 추가적으로 예측해 정밀화하였다.
따라서 이번 연구에서는 기존에 Ab initio 고리 구조 예측 방법으로 개발된 GalaxyFill⁹프로그램을 이용하여 sampling 된 고리 구조들을 평가할 때 엔트로피 효과까지 고려하고자 하여 colony energy¹ 개념을 도입하였다. 특히 실용적인 문제에 대한 검증을 하기 위해 주형 기반 모델링 방법인 GalaxyTBM¹² 을 이용해 실제 예측된 단백질 구조 모델의 고리 부분을 다시 예측해 정밀화하고자 했다.

대상 데이터

각각의 선별된 고리 부분에 대하여, 에디슨에 탑재된 단백질 고리 구조 예측 프로그램인 GalaxyFill⁹을 이용하여 2000개의 후보 구조들을 만들었다. GalaxyFill⁹은 알려진 실험 구조들의 부분 조각 구조들을 조합하는 fragment assembly와 고리 닫힘 알고리즘인 analytic loop closure라는 방법을 이용하여 구조를 생성한다.
국제적인 단백질 구조 예측 대회인 Critical Assessment of protein Structure Prediction(CASP) 에서 문제로 제출되었던 단백질 서열들을 대상으로 연구를 수행하였다. 최근에 제출되었던 문제 중 비교적 진화적으로 가까운 주형 단백질이 존재하는 단백질 서열을 선택적으로 16개 골랐다.
을 사용하여 예측된 단백질 구조 모델을 만들었다. 그 후 실험을 통해 알려져 있는 실험 구조와 예측된 구조 모델을 비교하여 특히 부정확한 고리 부분을 지정해 총 38개의 고리 부분을 선택하였다. 이 때 각 고리 부분마다 고리 부분을 둘러싼 주변 단백질 구조 모델의 정확도를 측정할 수 있다.
이 때 정밀화해야 하는 단백질 구조 모델의 정확도가 어느 한계 이하 이면, 또는 고리의 환경의 정확도가 떨어지면 고리 구조의 예측 정확도도 매우 낮아지게 된다. 따라서 환경의 RMSD 가 3 Å 이상인 고리 부분은 제외하고 남은 31개 고리 부분에 대하여 추가적인 예측을 수행하였다.
Colony energy 를 적용한 성공적인 사례의 하나. 실험 구조는 카키색, 가장 낮은 colony energy 를 갖는 구조는 하늘색, Galaxy energy 가 가장 낮은 구조는 초록색, 정밀화하기 전 예측된 TBM 구조는 분홍색이다.

이론/모형

GalaxyFill 프로그램 자체는 가능한 고리 부분의 구조를 생성만 하기 때문에 어떤 구조가 더 적합한 지는 추가적인 scoring 을 통해 평가해야 한다. 이 때 더 정확한 에너지 계산을 위해서 예측된 구조를 한 번 더 최적화하기 위해 단백질 곁가지 최적화 프로그램인 GalaxySC^{10, 11}를 사용하였다. 이 역시 에디슨에 탑재되어있는 프로그램이다.
이번 연구에서는 기존 연구에서 실험 구조에 대한 고리 구조 예측을 할 때 자유 에너지를 고려하기 위해 colony energy 개념을 도입한 것을 연장시켜 주형 구조를 기반으로 예측된 구조 모델을 정밀화하기 위한 고리 구조 예측에colony energy 를 이용하였다. 주형 기반 구조 모델을 정밀화하기 위한 고리 구조 예측은 고리 부분의 환경의 부정확도로 인해 기존에 scoring 을 위해 많이 사용되는 물리 화학 에너지 함수를 기반으로 위치 에너지만을 계산할 때 많은 오류를 포함하게 된다.

성능/효과

Colony energy, 또는 Galaxy energy가 가장 낮은 구조와 결정된 실험 구조와의 고리 부분의 RMSD 는 colony energy 를 이용했을 때 평균적으로 0.209 Å만큼, 중앙 값으로는 0.815 Å좋아졌다.
815 Å좋아졌다. Sampling 된 구조들을 실험 구조와의 RMSD 값으로 정렬했을 때 에너지가 가장 낮은 구조의 순위는 colony energy 를 적용했을 때 평균적으로 좋아졌다. 고리 부분의 RMSD 와 에너지 값의 Pearson 상관 계수 값은 colony energy 를 적용했을 때 평균적으로 0.
반면, Galaxy energy 를 이용해 scoring 했을 때에는 고리 구조의 정확도가 더 낮았다. 예측된 고리 구조들의 정확도와 에너지 값의 Pearson 상관 계수 역시Colony energy 를 적용했을 때 0.005에서0.026으로 좋아졌다. Figure 2.

후속연구

따라서 곁가지 최적화뿐 아니라 주변 환경의 backbone까지 최적화해야 할 필요성도 있을 것이다. 또한, 자유 에너지를 고려하는 것은 scoring 단계에서만 적용되는 것이기 때문에 예측된 단백질 구조 모델 환경에서 정확한 고리 구조 sampling 이 충분히 되지 못했다면 scoring 결과에도 영향을 미치게 될 것이다.
큰 향상을 보이는 몇 가지 사례가 있었지만 일반적으로 정확도를 많이 높이기에는 여전히 한계가 있다는 것을 알게 되었다. 하지만 고리 구조의 sampling 단계에서부터 주형 단백질 구조 모델의 부정확한 환경을 고려하고 colony energy 계산 방법도 최적화 시키는 차후 연구가 이루어진다면 Colony energy 를 적용하는 단백질 구조 모델 정밀화에 더 발전이 있을 것으로 기대가 된다.

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