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제안 방법
- β1AR(2ycw)과 CAU,6 β2AR(2rh1)과 CAU,7 그리고 β2AR(3sn6)과 P0G8를 연구하였다.
- 1 을 이용하여 만든 리간드의 경험적인 전하(empirical charge)에는 Del-Re charges,10 formal charges, Gasteiger-Huckel charges, Gasteiger-Marsili charges,11 Huckel charges, Pullman charges12 의 방법을 사용하였다.(각각 이하 DR, FC, GH, GM, H, P) 그리고 양자역학적인 계산(Quantum mechanical calculation)을 통해 2 가지 방식의 전하(charge)를 계산하였다.
- 2rh1 은 β2AR 단백질이고 이것과 CAU 사이의 상호작용을 알아보았다.
- 2ycw6 는 β1AR 단백질이고 이것과 antagonist 인 CAU 사이의 상호작용을 알아보았다.
- 8 가지 방법으로 계산한 전하(charge)를 띠는 리간드를 총 4 번의 GalaxyDock21 을 실행하여 단백질과 리간드의 상호작용에 대하여 알아보고, RMSD 와 energy 를 비교하여 보았다.
- 3 하지만 GPCR 에 이러한 전하 계산을 통한 단백질과 리간드의 상호작용 예측에 대한 연구가 없다. 그렇기 때문에 이번 연구에서 3 가지 GPCR 계(system)과 그것의 리간드의 상호작용을 전하(charge)의 종류를 비교해 보았다.
- 리간드에 전하(charge)를 계산하는 방법에는 총 8 가지 방법을 사용하였다. 그 중 6 가지는 경험적인 전하(empirical charge)를 띠게 하였고, 전하를 띠게 하기 위해서 SYBYL8.
- 양자역학적인 계산(Quantum mechanical calculation)을 통한 RESP(restrained electrostatic potential) 전하(charge)를 띠게 하기 위해서 2 가지 방식의 계산을 하였다.
- (이하 RESP_2) 분자 구조 최적화에는 HF(Hartree-Fork theory)17 를 사용하고 basis set 으로는 수소와 무거운 원자(heavy atom)이 포함된 6-31G**16,19 를 사용하였다. 이렇게 최적화된 구조를 갖는 리간드를 B3LYP15 을 통하여 점전하(single point charge)를 계산하였다. 이때에 basis set 은 최외각 극성의 함수(valence polarization functions)를 정의에 따라 포함한 cc-pVTZ19,20 를 이용하였다.
- 와 energy 에 대한 결과는 표 1 과 표 2 에 나타나 있다. 총 4 번의 GalaxyDock21 을 이용한 120 가지의 결과가 전하(charge)별로 계산되었고, 각각의 예측 결과와 실제 계(native system)의 거리를 RMSD 로 나타내어 비교하였다.
대상 데이터
- 하늘색은 단백질과 P0G, 베이지색은 CAU. Chimera 1.7rc24를 통하여 확인한 구조.
- 사용된 GPCR 계(system)에는 총 3 가지의 adrenergic receptor 를 이용한다. β1AR(2ycw)과 CAU,6 β2AR(2rh1)과 CAU,7 그리고 β2AR(3sn6)과 P0G8를 연구하였다.
데이터처리
- 두 번째 양자역학적인 계산(Quantum mechanical calculation)을 통한 RESP(restrained electrostatic potential) 전하(charge) 계산 방법은 첫 번째 경우와 같은 Gaussian0913 란 프로그램을 사용하였다.(이하 RESP_2) 분자 구조 최적화에는 HF(Hartree-Fork theory)17 를 사용하고 basis set 으로는 수소와 무거운 원자(heavy atom)이 포함된 6-31G**16,19 를 사용하였다.
이론/모형
- 두 번째 양자역학적인 계산(Quantum mechanical calculation)을 통한 RESP(restrained electrostatic potential) 전하(charge) 계산 방법은 첫 번째 경우와 같은 Gaussian0913 란 프로그램을 사용하였다.(이하 RESP_2) 분자 구조 최적화에는 HF(Hartree-Fork theory)17 를 사용하고 basis set 으로는 수소와 무거운 원자(heavy atom)이 포함된 6-31G**16,19 를 사용하였다. 이렇게 최적화된 구조를 갖는 리간드를 B3LYP15 을 통하여 점전하(single point charge)를 계산하였다.
- 이 계산을 하는데 사용된 basis set 은 극성을 띤(polarized)한 basis set 인 6-31G*를 사용하였다.16 이렇게 구조가 최적화 된 리간드를 다 전자계의 파동함수의 전자배치를 구하는 방식 중 하나인 HF(Hartree-Fork theory)17 를 사용하여 점전하(single point charge)를 계산하였다. 이 계산을 하는데 사용된 basis set 은 6-31G*를 사용하였다.
- 19 를 이용하였다. SYBYL8.1 을 이용하여 만든 리간드의 경험적인 전하(empirical charge)에는 Del-Re charges,10 formal charges, Gasteiger-Huckel charges, Gasteiger-Marsili charges,11 Huckel charges, Pullman charges12 의 방법을 사용하였다.(각각 이하 DR, FC, GH, GM, H, P) 그리고 양자역학적인 계산(Quantum mechanical calculation)을 통해 2 가지 방식의 전하(charge)를 계산하였다.
- 를 사용하였다. 계산 방법으로는 양자역학적 모델링 방법(quantum mechanical modeling method)중에서 밀도 함수 이론(density functional theory)중에서 가장 많이 쓰이는 방식으로 에너지를 자동으로 설정하고 이온화 포텐셜(ionization potentials)과 양성자 친화성(proton affinities), 그리고 총 원자 에너지(total atomic energies)를 이용한 14 B3LYP(Becke, three-parameter, LeeYang-Parr)15을 사용하였다. 이 계산을 하는데 사용된 basis set 은 극성을 띤(polarized)한 basis set 인 6-31G*를 사용하였다.
- 리간드에 전하(charge)를 계산하는 방법에는 총 8 가지 방법을 사용하였다. 그 중 6 가지는 경험적인 전하(empirical charge)를 띠게 하였고, 전하를 띠게 하기 위해서 SYBYL8.19 를 이용하였다. SYBYL8.
- 이때에 basis set 은 최외각 극성의 함수(valence polarization functions)를 정의에 따라 포함한 cc-pVTZ19,20 를 이용하였다. 이것을 RESP(restrained electrostatic potential) method 를 이용하여 최종적인 양자역학적인 정전기적 전하(Quantum mechanical electrostatic charge)를 구하였다.18
- 이렇게 최적화된 구조를 갖는 리간드를 B3LYP15 을 통하여 점전하(single point charge)를 계산하였다. 이때에 basis set 은 최외각 극성의 함수(valence polarization functions)를 정의에 따라 포함한 cc-pVTZ19,20 를 이용하였다. 이것을 RESP(restrained electrostatic potential) method 를 이용하여 최종적인 양자역학적인 정전기적 전하(Quantum mechanical electrostatic charge)를 구하였다.
- 첫 번째 경우는 리간드의 구조를 최적화(optimization)를 하기 위해서 전기적 구조를 모델링(electronic structure modeling)을 하는 Gaussian0913 를 사용하였다. 계산 방법으로는 양자역학적 모델링 방법(quantum mechanical modeling method)중에서 밀도 함수 이론(density functional theory)중에서 가장 많이 쓰이는 방식으로 에너지를 자동으로 설정하고 이온화 포텐셜(ionization potentials)과 양성자 친화성(proton affinities), 그리고 총 원자 에너지(total atomic energies)를 이용한 14 B3LYP(Becke, three-parameter, LeeYang-Parr)15을 사용하였다.
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