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#3월 우수전문가 동향보고서(KOSEN Expert Insight)#

이 자료는 부산대학교 의과대학에 계신 이승준박사님께서 작성해주셨습니다.










1. 암은 정복의 대상인가?



베이스 바리톤 토마스 크바스토프의 연주를 들으면 그 묵직하고 깊은 음색이 전해주는 울림과 함께, 수면유도 및 입덧완화 치료제인 탈리도마이드 부작용[해표지증(phocomelia): 사지가 짧은 선천성 기형

#3월 우수전문가 동향보고서(KOSEN Expert Insight)#

이 자료는 부산대학교 의과대학에 계신 이승준박사님께서 작성해주셨습니다.










1. 암은 정복의 대상인가?



베이스 바리톤 토마스 크바스토프의 연주를 들으면 그 묵직하고 깊은 음색이 전해주는 울림과 함께, 수면유도 및 입덧완화 치료제인 탈리도마이드 부작용[해표지증(phocomelia): 사지가 짧은 선천성 기형]으로 태어나 성악가로 성장하기까지 그의 노력과 가족의 헌신적 사랑에 대한 이야기가 겹쳐지면서 감동이 더해진다[1]. 그리고, 독일에서 출시된 탈리도마이드 제품의 미국 내 판매(제품명: 케바돈Kevadon)를 재고하게 만든 FDA 승인 과정에서의 프랜시스 캘시의 영웅적 노력에 대한 뒷이야기가 꼬리에 꼬리를 물고 머릿속에 펼쳐진다. 1950~60년대의 탈리도마이드 사건은, 치료제 개발의 안정성과 유효성 검증을 위한 GMP(Good Manufacturing Practice, 우수제조관리기준)가 확립되는 계기가 되었고[2], 인체 생리활성을 고려하여 개발한 치료제의 효능과 안정성 검증, 정밀의료, 맞춤형 치료의 중요성이 더해지는 현 시점에서도 시사하는 바가 많다. 현재 인류를 위협하고 높은 사망률에 기여하는 가장 심각한 질병은 두말할 나위 없이 암이다. 미국 정부가 2017년까지 2년간 약 1.2조원을 투자하여 예방 및 암 백신 개발, 초기 암 진단, 암 면역요법 및 병용요법 개발, 암 유전체 분석을 골자로 하는 암 정복 프로젝트(National Cancer Moonshot Initiative)를 추진하였다. 1971년부터 이미 국립암연구소의 역할을 강화하며 암 정복 프로젝트를 진행하였지만, 암 정복을 위한 여정은 여전히 진행형이다[3, 4]. 암으로 인한 사망률은 지금까지의 투자와 노력에 비해 여전히 답보 상태에 있고 완치는 요원해 보인다. 하지만 수십 년간 투자와 연구를 통해 우리는 암을 제대로 이해하기 시작했고, 기술의 발전이 새로운 이해의 창을 열어주고 있다.

우리 몸에서 암을 완전히 뿌리뽑을 수 있을까? 암을 치료하고 효과적인 항암제를 개발하기 위해서는 암의 생리적 활성을 정확히 이해하는 것이 필요하다. 프랜시스 캘시가 케바돈의 FDA 승인을 반려시킨 건, 인체의 수면유도 효과가 마우스에서는 발견되지 않는 것에 대한 의심으로부터 출발해서 안정성을 입증할 과학적 근거를 지속적으로 요구하는 과정의 일환이었다. 우리 몸 안에서, 섭취한 영양과 산소를 공유하며 공생하는 암을 단순한 제거와 사멸의 대상으로 치부하는 것을 넘어, 내 몸의 일부로서 인체 생리활성을 고려한 포괄적 이해가 가능할 때, 더 이상 위협적인 병이 아니라 적절한 치료와 관리만으로도 제어 가능한 질병으로 전락시킬 수 있을 것이다.



2. 암 생리활성의 이해

2.1. 암은 내 몸의 일부: 암 생리활성의 포괄적 이해



암의 발병, 전이, 침습, 항암제 내성, 재발 등의 주요 특질은 암세포의 비균질성(heterogeneity)에서 비롯된다. 종양 내 다양한 세포 군집은 증식, 대사작용, 면역력, 전이 및 침습성에서 서로 다른 성질을 보인다. 항암치료로부터 생존한 세포의 항암제 내성 획득, 암 줄기세포의 영향력, 면역회피 등 암세포의 특이적 생존 기작을 통해 항암치료는 실패, 재발과 재확산으로 빈번하게 이어진다. 발병한 암은 외과적 수술을 통한 제거, 암의 세포분열과 대사 활동을 저해함으로써 사멸시키는 방사선치료 및 화학항암치료, 호르몬 조절, 유전자 발현 저해, 그리고 암 신호전달 억제, 신생혈관 억제를 통한 표적항암치료, 면역감시를 회피하는 암의 전략(암 항원 발현 감소, 수지상세포, T 면역세포 및 자연살해세포 활성 저해, 종양 미세환경 변화 등)을 무력화시키는 면역항암치료와 이들의 병용치료로 이루어진다. 하지만 여전히 완치가 어렵고 재발하여 우리의 생명을 위협하는 질병이 암이다. 파편처럼 순환계를 돌아다니거나 잠복해 있는 발암의 씨앗들을 찾아내 공략하기가 쉽지 않은 것이 현실이다. 최근 우리 몸의 일부로서 유기적 관계 안에서 암의 생리활성을 이해하고자 한 연구 결과들이 많이 보고되고 있다. 암 치료의 핵심 실마리는 암 생물학의 정확한 이해를 통해 가능하다는 근본적인 사실을 재확인하고 있는 것이다(그림 1-1).







1) 암의 원인에 대한 논란이 주는 시사점



2015년, 버트 보겔스타인 박사와 크리스찬 토마세티 박사 연구팀은 수학적 모델링을 통해, 암의 주된 발병 원인이 세포분열 무작위 오류의 결과임을 제시하여 논쟁을 불러일으켰다. 2017년 3월, 줄기세포 분열 시 발생하는 무작위 오류가 유전, 환경 요인보다 암 발생에 미치는 영향이 더 크다는 논문으로 기존의 주장을 재확인하였다[5, 6]. 하지만 우연에 의한 외부 요인이 세포의 무작위적 돌연변이에 영향을 끼칠 수 있고, 내적 요인과 외적 요인을 실제로 명확히 구분하기 어렵고, 이를 뒷받침할 수 있는 역학연구 결과가 아직 없으며, 암이 불운의 산물임을 반박하는 연구 논문들은 이 논쟁을 가중시키고 있다. 하지만 암을 정확하고 신속하게 진단하고 다각적인 치료로 접근해야 함을 객관적으로 시사하고 있다는 점에서 암 생물학의 정확한 이해가 필요함을 재확인할 수 있다. 어느 누구의 잘못도 아니고 단지 치료 가능한 질병 중 하나일 뿐이라는 사실로서 암이 갖는 개인적, 사회적 함의에 대해 재고할 필요도 충분히 있어 보인다.



2) 세포 의사소통의 도구를 암 진단과 치료에 응용



세포외 소포(extracellular vesicles, EVs)는 대부분의 세포가 세포외 환경으로 분비하는 세포막성 소낭으로 단백질, 지질, 핵산[DNA, circulating cell-free DNA(cfDNA), mRNA, microRNA(miRNA), long non-coding RNA(lncRNA)]을 수하물로 탑재하여 인접세포 및 원거리세포에 선택적으로 자가분비, 인접분비, 근접분비 되먹임 고리 기전을 통해 의사소통(신호전달)을 매개하는 주요 수단이다. 세포외 소포 중 주로 엑소좀(exosome)과 분비성 미세소포(shed microvesicle, sMV)를 소통의 도구로 활용하는데, 암세포도 예외는 아니다. 진단 기술 및 분별원심분리 기법의 발전으로, 암세포가 내뿜은 엑소좀 및 분비성 미세소포에 존재하는 암 특이적 표식을 검출할 수 있게 됨으로써 과학자들은 암세포의 특이한 소통과 대화 방식을 이해하기 시작했다[7, 8]. 엑소좀과 분비성 미세소포가 매개하는 단백질과 핵산들은 암의 상피간엽이행을 유도함으로써 암이 침습, 전이의 특질을 갖게 하는 데 기여한다. 때문에 우리 몸의 모든 체액(눈물, 소변, 땀, 침)에서 발견되는 세포외 소포, 순환종양세포(circulating tumor cell, CTC) 및 순환종양DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)는 암 진단의 새롭고 효과적인 바이오마커로서 활용되고 암 치료의 표적이 되기도 한다. 진단 기술의 발전과 액체생검(liquid biopsy) 속에 존재하는 암 세포외 소포와 이들이 탑재하고 있는 수하물들을 정확하게 분석하는 기술이 미세유체 시스템과 융합되면서 소형화, 정확성, 편의성 면에서 개선되고 있다. 생체재료적합도 향상, 3D 프린팅 기술의 발전으로 PDMS 기반 미세유체 시스템 소자들의 표준화가 이루어지면, 대량생산 및 상품화가 가속화될 수 있다. 비침습적인 방법 면에서도 개선된 암 진단 도구의 플랫폼으로 확산될 수 있을 것이다.



3) 암 미세환경, 상피간엽 리프로그래밍, 암 대사작용 리프로그래밍



암은 간질세포, 신호물질, 다양한 세포외 기질로 구성된 비균질적 미세환경과 신호를 주고받으며 생존에 유리하게 종양 미세환경을 재조정한다. 암 연관 섬유아세포[cancer-associated fibroblast (CAF)], 종양기질세포, 혈관내피세포, 종양 내 산소 농도, pH, 세포외 기질의 구성 및 경직도가 유기적으로 암의 생장과 본질에 영향을 준다.



암 관련 상피간엽이행은 분화된 상피 암세포를 미분화 상태로 탈분화하여 대사작용, 후성유전, 분화 측면에서 포괄적 리프로그래밍이 이루어지는 과정이고, 그 결과의 하나로 이동성과 침습성을 갖게 된다. 상피간엽이행 과정 또한 암 미세환경과 영향을 주고받는다. 상피간엽이행 과정을 표적으로 하는 항암제 개발이 주목받는 이유도 여기에 있다[9].

해당과정을 통한 산화적 인산화 과정으로 ATP를 생산하는 정상 세포와는 달리 암세포는 포도당을 피루브산으로 전환하고 다시 젖산으로 환원하는 우회 경로를 통해 자신의 비정상적 생장에 필요한 에너지원을 얻는다. 이러한 암세포의 대사 리프로그래밍은 효율적인 에너지원 확보보다 빠르게 생장하는 자신의 세포구성물질 합성에 필요한 구성 요소들을 생산하기 위한 선택이고, 종양 미세환경에서 축적되는 활성산소종을 제거하기 위한 전략이기도 하다. 암세포는 빠른 생장에 필요한 포도당을 많이 유입하기 위해 GLU1을 과발현하는 경우가 많은데, 이는 암의 진단과 치료의 표적이 된다. 이 밖에 암 대사를 표적으로 하는 치료제 개발이 활발한데, 암세포 대사 과정에서 과발현되어 있는 hexokinase 2 및 pyruvate dehydrogenase kinase(PDK)를 저해하는 약물이 좋은 예이다. 생존만을 위해 최적으로 구축해가는 암의 주거 환경을 무너뜨리고, 보급로까지 차단해야 하는 전략이 필요한 것이다.



4) 제2의 우리 몸. 공생 세균총 영향



우리 몸에는 세포 수의 10배가 넘는 세균총(microbiota)이 공생하고 있다. 식이와 외부자극으로 인한 공생 세균총 다양성의 불균형(dysbiosis)은 숙주의 대사에 영향을 미치며 비만, 만성 간 질환, 신경 질환, 암에 이르는 여러 질병과 밀접하게 연관되어 있다. 특히 대부분의 세균총을 구성하는 위장관 세균총은 면역반응 조절 및 대사산물을 통해 염증성 장 질환 및 대장암에 영향을 준다. 마이크로바이옴(microbiome)과 암의 상관관계에 대한 연구는 주목해야 할 연구분야이고 앞으로 더욱 활발해질 것이다.



5) 일주기 생체리듬 치료법(chronotherapy)



자전과 공전을 거듭하는 지구 위에서 살아가는 모든 생명체는 나름의 방식으로 적응한 일주기 생체리듬(circadian rhythm)을 갖고 있다. 우리 몸의 수면-각성 주기, 섭식, 호르몬 분비, 체온 변화, 유전자 발현 등 거의 모든 생리, 대사 작용이 일주기 리듬과 연관되어 있고, 이는 분자, 세포 수준에서 일주기 생체시계 유전자들의 발현을 통해 조절된다. 줄기세포, 암세포, 정모세포에서 Bmal, Clock을 비롯한 주요 생체시계 유전자들의 발현이 저해되어 있다는 사실과 종양 증식에 관련된 세포주기 조절인자들이 생체시계 유전자들의 제어를 받는다는 연구 결과들로부터 항암치료에 일주기 생체리듬이 중요하게 작용할 수 있음을 알게 되었다. 실제로 환자의 일주기 생체리듬을 고려하여 암 치료 처치와 항암제를 투약하였을 때, 항암 효과는 높이면서 부작용을 줄일 수 있다는 다수의 연구 결과가 보고되고 있다. 우리 몸의 일부인 암을 제어하기 위해서는 일주기 생체리듬을 고려한 일주기 생체리듬 치료법(chronotherapy)이 필요한 것이다.



6) 암 유전체/전암성 유전체



차세대염기서열분석(NGS, next-generation sequencing) 기반 기술 및 장비의 발전으로 현재 Illumina, Roche, Thermo Fisher 기업들은 시간과 비용 면에서 저렴한 분석 서비스를 제공해주고 있으며, Illumina는 100달러 게놈 시대를 열었다는 평가를 받고 있다. 암 환자의 유전체 분석과 암으로 발전할 가능성이 있는 전암성 암 병변(pre-cancer lesion)의 유전체 분석(pre-cancer genome atlas)은 종양이 양성(benign)인지 악성(malignant)으로 진행될 위험이 있는지 예측하여 효과적인 항암치료 전략을 세우는 데 이용된다. 앞으로 유전체 분석 기술의 발전과 대중화가 가속화됨으로써 암 유전체 및 전암성 유전체 분석이 암의 진단과 치료에 보편적으로 활용될 것이다.



7) 항암치료의 새로운 파트너, 인공지능(AI)



우리는 거의 모든 분야에서 인공지능이 우리 삶의 패러다임을 변화시킬 거라는 기대와 우려가 공존하는 시대에 살고 있다. 인공지능은 이미 의료 현장에서 활용되고 있는데, 자연어를 인식하는IBM 왓슨의 인지 능력 컴퓨팅을 이용해 환자 정보, 의학 정보, 의학 저널 등 광범위한 임상 정보를 기반으로 가장 효과적인 치료 계획을 세우는 데 도움을 받을 수 있다. 국내에서도 이미 IBM 왓슨 포 온콜로지(Watson for Oncology)와 IBM 왓슨 포 지노믹스(Watson for Genomics)가 도입되어 환자 치료에 활용되고 있다. 환자의 임상 정보와 유전체 정보를 기반으로 한, 암의 진단과 치료 전략 수립, 예후 예측 등 인공지능이 기여하는 영역은 보다 확대될 것이다.



8) 다양한 치료 접근



암세포는 면역 체크포인트 단백질 PD-L1을 발현하여 T세포의 PD-1과 결합하여 면역계를 불활성화시킴으로써 공격을 피하는 전략을 취한다. 현재, 효과적인 면역항암치료는 PD-L1과 PD-1의 결합을 차단함으로써 암세포를 공격할 수 있도록 T세포의 활동을 재개시키는 전략으로 응수하는 것이다. 하지만 최근 항PD-1 면역치료 후, 일부 환자에게서 종양 성장이 오히려 급속히 진행된 사례가 보고되었는데[10], 이는 암세포를 공략하기 위해 면역계의 균형 관계를 고려해야 함을 시사한다. 항암치료 후 완치 진단을 받았음에도 불구하고 급속히 암이 확산된 경우도 적지 않다. 최근, 잠복발암세포[LCC(latency competent cancer cell)]의 작용 기전을 밝힘으로써 그 원인을 설명하고자 한 연구 결과가 있다[11]. 초기 암에서 안정화된 H2087 폐암 세포주 및 HCC1954(2기, HER2+) 유방암 세포주를 GFP로 표지한 후, T세포 면역결핍 마우스에 정맥주사하여 3개월간 모니터링한 후 발현 신호가 거의 없어진 건강한 마우스의 여러 조직으로부터 이 세포들이 전이되어 있음을 확인하였다. 그리고 이 세포를 분별하여 검증 실험을 진행하였는데, 전이성이 있음에도 불구하고 세포주기가 주로 휴지기에 머물러 있고, 암 줄기세포의 성질을 띠고 있어 이 세포들을 잠복발암세포라 정의하였다. 잠복발암세포는 Wnt/β-catenin 신호를 저해하는 DKK1을 과발현함으로써 자연살해세포 면역감시와 균형 관계를 유지하고, 면역반응 및 항암치료로부터 생존해 거대전이(macrometastasis)의 주요 원인이 됨을 제시하였다. 이 또한 면역항암요법의 신중한 접근을 통해, 보다 정확한 항암치료 전략이 필요함을 시사한다. 이밖에 나노기술이 항암치료에 응용되어 나노기술 기반 플랫폼이 약물전달 향상, 진단 기술의 정확성 및 소형화에 활용되고 있다. 또한 다양한 치료요법(화학치료, 면역치료, 유전자, 방사선치료 등)에 응용되어 많은 나노입자 기반 플랫폼 제품이 승인을 받아 시판되고 있거나 개발 중에 있다[12]. 항암 면역반응을 증강시키고 암세포를 표적화하는 암용해 바이러스(oncolytic virus)도 새로운 항암 세포치료제로서 기대감이 높다[13].



3. 암 in vitro 모델링



앞서 언급하였던 암의 다양한 생리학적 활성을 인체생리학에 근접한 환경으로 in vitro에서 재현하고자 하는 노력이 활발하다. 암을 치료하기 위해서는 인체 생리활성의 테두리 안에서 고려해야 할 부분이 많다는 기본적인 사실을 재확인했기 때문이다. 동물실험의 한계와 윤리적인 문제까지 해결할 수 있는 대안으로도 주목받으면서, 연구와 항암제 개발 목적으로 인체 생리활성을 모사한 3D 세포배양 모델 개발은 보다 활발해질 것이다. 생체 환경을 모사한 3D in vitro 암 모델링은 암 줄기세포, 환자의 줄기세포 및 역분화 줄기세포 기반 오가노이드 기법과 유전체 교정 기술의 발전과 융합되면서 세포단위 연구, 생체 기관별-개체별 연구를 가능하게 할 것이다. 기관 내 모든 세포들은 영양 및 산소 공급을 위해 수많은 모세혈관과 연결되어 있고, 신경계와 연결되어 상호작용하고 있다. 이를 in vitro에서 재현하여 정량적인 정보를 구현하기 위해 줄기세포의 미세환경을 조절하고, 세포와 세포, 세포와 기질 간 상호작용, 산소 분포, 국소적인 pH 조절, 그리고 영양분 수송을 조절 교환을 위한 관류 시스템은 미세유체 기술의 도움을 빌어 생체모방 장기/인체/암 칩(organ/body/ cancer-on-a-chip) 플랫폼으로 가시화되고 있다. 미세유체 기반 플랫폼은 생체적합성이 개선된 세포외기질 개발과 3D 바이오 프린팅 기술의 발전으로 인한 기술의 표준화와 대중화를 통해 약물반응을 더 정확하게 또 실시간으로 모니터링할 수 있으며, 인체 생리활성을 고려한 유효성 및 안정성에 대한 정량적 평가가 가능한 진단기기, 치료제 개발 플랫폼 발전을 더욱 가속화할 것이다(그림 1-2, 1-3).



4. 결론



암은 이제 정복의 대상으로 삼는 것이 아니라, 쉽게 치료하고 제어 가능한 질병으로 인식되도록 해야 할지 모른다. 비극적인 상처를 남기며 판매금지 되었던 탈리도마이드는 이후 한센병 치료에 효과를 보여 FDA 승인을 받았고, 신생혈관생성 저해 물질로서 항암제로 사용되고 있다. 이는 정확한 이해의 중요성을 다시한번 상기시킨다. 성체줄기세포의 분열과 세포 증식, 분화 과정에서 일어나는 오류, 환경, 유전 요인에 의해 발생하는 암과의 전쟁에서 지피지기가 필요한 상황이다. 150여 년 전에 이미, 알렉산더 폰 훔볼트가 세상과 자연, 우리는 하나로 연결되어 있다고 탐사와 연구를 통해 역설하였듯이[14], 자연의 한 개체로서의 인간, 인체 생리작용의 테두리 안에서 암 생물학에 대한 포괄적 이해가 암 정복의 기나긴 여정을 멈출 수 있을 것이다. 암은 우리 몸에서 비롯된 것이다. 암 생리학을 이해하는 것은 곧 지기(知己)인 셈이다. 그러면 암이란 질병은 단지 조금 힘들고 불편하지만 회복 가능한 감기 정도로 인식될 날이 오지 않을까?



References

1. 토마스 크바스토프, 빅맨 빅보이스. 2008.

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4. 생명공학정책연구센터, BioINwatch(BioIN+Issue+Watch). 2016. p. 16-39.

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6. Tomasetti, C., L. Li, and B. Vogelstein, Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science, 2017. 355(6331): p. 1330-1334.

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10. Champiat, S., et al., Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res, 2016.

11. Malladi, S., et al., Metastatic Latency and Immune Evasion through Autocrine Inhibition of WNT. Cell, 2016. 165(1): p. 45-60.

12. Shi, J., et al., Cancer nanomedicine: progress, challenges and opportunities. Nat Rev Cancer, 2017. 17(1): p. 20-37.

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14. 안드레아 울프, 자연의 발명 (잊혀진 영웅 알렉산더 폰 훔볼트). 2016: 생각의 힘.