초록 ▼

지금까지 개발되어온 진통제 중 비마약성 진통제의 경우 일반적으로 진통작용이 약하고, 장기간 복용시 위궤양등의 부작용이 수반되며, 마약성 진통제의 경우 일반적으로 진통작용은 우수하나, 호흡, 저하, 습관성, 탐닉성등의 심각한 부작용이 있어 앞으로의 진통제 개발은 현재의 약제들이 가지고 있는 부작용을 줄이거나 없애고, 보다 강력하고 순수하게 통증해소 효과만을 갖는 신물질을 창출하는 것이 필요하다.
1992년 Ecuadorian Poison frog의 피부껍질에서 미량으로 추출된 epibatidine (exo-2-(6-chloro

지금까지 개발되어온 진통제 중 비마약성 진통제의 경우 일반적으로 진통작용이 약하고, 장기간 복용시 위궤양등의 부작용이 수반되며, 마약성 진통제의 경우 일반적으로 진통작용은 우수하나, 호흡, 저하, 습관성, 탐닉성등의 심각한 부작용이 있어 앞으로의 진통제 개발은 현재의 약제들이 가지고 있는 부작용을 줄이거나 없애고, 보다 강력하고 순수하게 통증해소 효과만을 갖는 신물질을 창출하는 것이 필요하다.
1992년 Ecuadorian Poison frog의 피부껍질에서 미량으로 추출된 epibatidine (exo-2-(6-chloro-3-pyridyl)-7-azabicyclo[2,21]heptane)은 약효면에서는 매우 우수하나 독성 또한 매우 심한 것으로 알려져 임상적으로 사용될 수가 없기에 독성 및 부작용이 감소된 유도체 개발을 위하여 기존 합성과정 검토를 통한 합성방법 구축, 분자설계 확립 및 유도체의 합성을 행하고자 하였다. 합성방법은 Diels-Alder 반응을 행하는 방법과 [4+2] cycloaddition 반응을 행하는 방법 및 tropine을 출발물질로 하는 방법등을 검토하였고 분자설계는 epibatidine의 구조-활성관계를 미리 예측하기 위한 이론적인 QSAR 모델을 확립하고자 하였다.
합성 되어진 N-Carbomethoxypyrrole과 치환된 acetylene에 Diels-Alder 반응을 행하여 azabicyclo[2,2,1]heptane 골격을 얻은 후 일련의 합성경로를 통하여 원하는 epibatidine 유도체를 합성하였으며 또한 acetylene의 유도체인 phenylsulfonyl furan과 phenylsulfonyl 3,4-methylenedihydroxybenzene acetylene의 Diels-Alder 반응을 행하여 해당하는 adduct를 얻었다. 이로부터 앞서 언급한 방법에 의하여 epibatidine 유도체를 합성하였다. 또한 1-aminocyclooct-4-ene을 출발물질로 하여 transannular cyclization 반응을 통하여 9-azabicyclo[4,2,1]nonane을 합성함으로써 구조가 변형된 다양한 epibatidine 유도체를 개발하였다.
homoepibatidine유도체를 합성하기 위하여 합성되어진 N-Carbomethoxypyrrole과 tetrabromoacetone 사이의 [4+2]cloaddition 반응을 수행하여 목적하는 azabicyclo[3,2,1] octane 골격을 얻은 후 일련의 합성경로를 통하여 원하는 homoepibatidine 유도체를 합성하였으며 azabicyclo[3,2,1]octane 골격을 가지는 tropine을 출발물질로 하여 일련의 반응을 통하여 기존의 치환체가 도입되는 위치가 아닌 다른 위치로 치환체가 도입된 homoepibatidine 유도체를 합성하였다. 합성된 유도체들에 대한 약효검색을 통하여 축적된 활성결과와 이론적인 QSAR모델과의 구조-활성관계를 검토하여 새로운 epibatidine 유도체 모델을 제시하고자 하였다.

Abstract ▼

Of the analgesics developed so far, most of nonnarcotic analgesics show a weak pain killing effect accompanied by side effect such as gastric ulcer. An most of narcotic analgesics show a strong pain killing effect but they have also serious side effect such as dyspnea, addiction. Therefore, our obje

Of the analgesics developed so far, most of nonnarcotic analgesics show a weak pain killing effect accompanied by side effect such as gastric ulcer. An most of narcotic analgesics show a strong pain killing effect but they have also serious side effect such as dyspnea, addiction. Therefore, our object is the development of new nonnarcotic analgesics which show a strong pain killing effect without any side effect.
Recently, a very powerful analgesic epibatidine was discovered but it cannot be used directly as a clinical medicine due to its severe toxicity. Therefore, our research teams selected epibatidine as a lead compound and tred to synthesize the various epibatidine derivatives via the establishment of synthetic methodology and QSAR.
As a synthetic route, we investigated the Diels-Alder reaction and transannular cyclization, [4+2}cycloaddition as a key step. As a drug design, we tried to establish the theoretical QSAR model which can be used to expect the relationship between structure and activity of epibatidine in advance.
The epibatidine and its derivatives were synthesized via Diels-Alder reaction of N-carbomethoxy pyrrole and substitute acetylenes followed by known procedure. In addition, efficient routs of homoepibatidine derivatives with azabicyclo[3,2,1]octane system and bis-homoepibatidine derivatives with azabicyclo[4,2,1]nonane system were established. The potential energy, lipophilicity, volume, refractivity and area are proved to be important factors in model of QSAR via a theoretical calculation. Therefore, new nonnarcotic analgesics can be developed via synthesis of the various epibatidine dervatives obtained from QSAR.

목차 Contents

• 표지...1
• 연구개발최종보고서...2
• 제출문...3
• 요약문...4
• SUMMARY...6
• CONTENTS...7
• 목차...8
• 제1장. 서론...9
• 제1절. 비마약성 진통제의 연구개발 목적...9
• 제2절. 연구개발의 필요성과 중요성...12
• 제2장. 국내$\cdot$외 기술개발 현황...14
• 제1절. 국내$\cdot$외 기술개발 현황...14
• 제3장. 연구개발수행 내용 및 결과...17
• 제1절. Epibatidine 및 Homoepibatidine유도체의 합성연구...17
• 제2절. 약효검색과제...19
• 제3절. Epibatidine의 분자모델링...20
• 제4절. 연구수행내용 및 결과...23
• 제4장. 연구개발목표 달성도 및 대외기여도...50
• 제1절. 연도별 연구개발목표 및 달성도...50
• 제2절. 연구개발목표 달성도에 따른 대외기여도...60
• 제5장. 연구개발결과의 활용계획...62
• 제1절. 추가연구의 필요성...62
• 제2절. 타 연구에의 응용 및 기업화 추진방안...62
• 제6장. 참고문헌...63