초록 ▼

1.연구목표

본 연구과제의 최종목표는 ras 변이세포 성장 억제제인 신약후보물질 YH3096 및 그 계열 항암제를 신약으로 출품하는데 있다. 1단계(1998-2000) 연구기간의 연구목표는 YH3096 및 그 계열 항암제의 전임상연구를 수행하여 임상 1상 연구 진입에 필요한 각종 자료를 확보하는데 있다.

2. 연구방법

(1)대량합성 공정 개발 및 원료합성
-YH3096 및 그 계열 화합물의 대량제조 공정 확립
-전임상 시험에 소요되는 시험물질을 대량합성
(2)Backu

1.연구목표

본 연구과제의 최종목표는 ras 변이세포 성장 억제제인 신약후보물질 YH3096 및 그 계열 항암제를 신약으로 출품하는데 있다. 1단계(1998-2000) 연구기간의 연구목표는 YH3096 및 그 계열 항암제의 전임상연구를 수행하여 임상 1상 연구 진입에 필요한 각종 자료를 확보하는데 있다.

2. 연구방법

(1)대량합성 공정 개발 및 원료합성
-YH3096 및 그 계열 화합물의 대량제조 공정 확립
-전임상 시험에 소요되는 시험물질을 대량합성
(2)Backup 화합물의 합성
-YH3096의 특허 보완 및 후속물질 도출을 위한 신규저해제 합성
-효능 및 약동력학 평가
(3)효능연구
-FPTase 및 GGPTase I에 대한 효소활성 억제능력 FPTase에 대한 enzyme kinetic 연구, 인체 암종양 세포주에 대
한 성장억제력 및 anchorage independent growth 억제력을 평가
-암종양 세포주내에서 ras processing 저해능력 및 mevalonate incorporation 억제여부 평가
-세포의 cell cycle 단계별 분포를 조사하여 cell cycle의 arest 단계를 규명
-누드마우스에 인체암종양세포주를 이식한 후 성장억제력을 평가
(4)일반약리연구
-YH3096 및 그 계열화합물의 자율/중추신경제 위장관계, 심혈관계에 대한 영향을 평가
(5)제제화연구
-YH3096 및 그계열화합물의 물리화학적 성질 및 불순물, 강제분해산물 및 대사체를 규명하여 유연물질 연구를
실시
-고체분산체 및 반고형 microemulsion 제제연구 및 원료 및 제제에 대한 안전성을 조사
(6)안전성평가연구
-YH3096 및 그 계열화합물을 마우스에 1회 경구투여하여 안전성을 평가
-YH3096을 마우스에 1주 경구 반복투여하여 안정성을 검토
-YH3945를 랫드/개에서 경구 반복투여하여 안전성을 평가
(7) 대사 및 약동력학연구
-YH3096 및 그 계열화합물의 마우스, 랫드, 비글개, 원숭이에서의 체내동태 평가
-경구 투여시의 vehicle의 영향 평가 및 생체내이용률(BA) 산출
-마우스, 랫드, 개 및 인체 microsomes을 이용하여 대사안전성을 평가
-?C-YH3096 및 ?-YH3945를 이용한 체내동태 연구수행

Abstract ▼

1. Purpose

A final aim of the study is to develop ras-transformed cell inhibitors YH3096 and its derivatives as a new anticancer drug. For a period of step 1(1998-2000) the study aimed at carrying out preclinical studies to obtain data required for entering into phase I clinical study.
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1. Purpose

A final aim of the study is to develop ras-transformed cell inhibitors YH3096 and its derivatives as a new anticancer drug. For a period of step 1(1998-2000) the study aimed at carrying out preclinical studies to obtain data required for entering into phase I clinical study.

2.Methods

(1) Process development and large-scale synthesis
-Process development of YH3096 and its congeners for large-scale synthesis
-A large-scale synthesis for preclinical studies
(2) Synthesis of backup compounds
-Synthesis of back-ups of YH3096 to extend the exclusive right of YH3096
-Pharmqcological and pharamacokinetic evaluations of back-ups
(3)Pharmacological studies
-The activity of compound of FPTase/GGTase I. enzyme kinetic studies on FPTase. growth inhibition
activities on human tumor cells and on anchorage independant growth
-The action mechanism of compound through Ras processing assay mevalonate incorporation assay and cell
cycle analysis
-Inhibition in human tumor cell xenografted nude mice.
(4)General pharmacological studies
-Pharmacological effets of YH3096 and its congeners on the CNS, ANS, cardiovascular and gastrointestinal
system
(5) Formulation studies
-The physico-chemical properties of YH3096 and its back up compounds by power X-ray diffraction thermal
analysis solubility aprtition coefficient dissociation constant hygroscopicity and stability under
various storage conditions
-Formulation studies using solid dispersion and semisolid micro-emulsion method.
-Stability studies of raw materials and formulations
(6) Safety evaluation
-Single dose toxicity studies of YH3096 and its congeners in mice
-I Week repeated dose toxicity study 7 days in mice.
-Repeated dose toxicity study in rats and dogs.
(7)Metabolism and ADME studies
-Pharmacokinetic studies of YH3096 and its derivatives in rats mice beagle dog and monkey.
-The effect of vehicle and the evaluation of bioavailability
-The metabolic stabilities in liver microsomes of mice rats dogs and human-ADME studies for ?-YH3096 and
?C-YH3945

목차 Contents

• 총괄연구개발과제 연구결과...8
• 1.총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...8
• 2.총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과...18
• 3.총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...70
• 4.총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...74
• 5.총괄연구개발과제의 활용계획...77
• 6.첨부서류...77
• 제1세부연구개발과제 연구결과...88
• 1.제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...90
• 2.제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...100
• 3.제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...141
• 4.제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...219
• 5.제1세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...223
• 6.제1세부연구개발과제의 활용계획...224
• 7.참고문헌...225