초록 ▼

목적 : 피리미딘계 항암제인 5-FU는 위암 대장암 등 국내 호발성 암에 대한 주요항암제임에도 불구하고, 그 치료효과(response rate)는 20%를 하회하는 수준으로, 개인별로 상이하게 나타나는 약물 반응이 주요 원인임. 따라서 개인별 약물 반응을 결정하는 약물 대사 경로상의주요 유전자의 변이 양상을 연구함으로써 약물 반응을 결정짓는 유전자 마커를 규명하고 이를 이용해 환자들에서 나타나는 부작용 혹은 독성을 예측할 수 있는 진단법을 개발하고자 함.
연구방법:
- 한국인 정상인물 대상으로 하여 항암제 대사 관련 주

목적 : 피리미딘계 항암제인 5-FU는 위암 대장암 등 국내 호발성 암에 대한 주요항암제임에도 불구하고, 그 치료효과(response rate)는 20%를 하회하는 수준으로, 개인별로 상이하게 나타나는 약물 반응이 주요 원인임. 따라서 개인별 약물 반응을 결정하는 약물 대사 경로상의주요 유전자의 변이 양상을 연구함으로써 약물 반응을 결정짓는 유전자 마커를 규명하고 이를 이용해 환자들에서 나타나는 부작용 혹은 독성을 예측할 수 있는 진단법을 개발하고자 함.
연구방법:
- 한국인 정상인물 대상으로 하여 항암제 대사 관련 주요 유전자내 SNP를 규명하고 유전자별 haplotype을 구축함.
- 항암제 투여군 (중증 독성 발현군, 경증 독성 발현군 포함)을 모집하고 SNP scoring을 수행하여 정상인 대립형 빈도와 독성 중증도에 따라 분류한 항암제 투여군의 대립형 빈도를 비교하고 연관성 연구를 시행함.
연구결과:
- 정상인 45명을 대상으로 피리미딘계 항암제의 대사에 관여하는 MTHFR, DPYD, TS, DPYS, UP, UMPS, TP 등 7개 유전자 내 150개의 SNP를 scoring하여 대립형 빈도를 조사함.
- Heterozygosity index 및 HW-equilibrium 계산하여 SNP 통합데이터베이스를 구축함.
- EM 알고리듬 분석을 통해 haplotype key를 추출함.
- 항암제 투여군 모집 및 임상 표현형 모니터링을 위한 프로토콜을 확립함.
- 대장직장암 환자 (TNM 2/3)를 대상으로 한 SNP scoring을 시행하여 대립형 빈도를 규명함.
- 통계 분석 및 기계학습 알고리듬을 통해 SNP와 임상 표현형간의 多因子 연관성 분석을 시행함.
- MTHFR과 TS, DPYD 유전자 내 독성 발현형과 연관된 SNP 및 haplotype (유전자 마커)를 규명하고 이의 분석방법 (genotyping assay)를 확보함.
활용방안:
- 5-FU/피리미딘계 항암제의 부작용/독성 예측이 가능한 진단제 개발에 활용 가능함.
- 피리미딘 대사경로를 표적으로 하는 새로운 항암제 개발에 있어서 후보물질의 도출과정 및 임상 개발 단계에 중요한 자료로 활용 가능함.
- 확립된 분석방법과 데이터베이스를 항암제 약물 유전체학 연구의 인프라로 활용 가능함.

Abstract ▼

Purpose: One of pyrimidine derivative anti-cancer agents, 5-FU is a key anti-cancer agent used for prevalent cancers in Korea, but its response rate is less than 20% in most of cancer therapies. This low response rate is believed to be largely due to significantly different drug metabolism in each i

Purpose: One of pyrimidine derivative anti-cancer agents, 5-FU is a key anti-cancer agent used for prevalent cancers in Korea, but its response rate is less than 20% in most of cancer therapies. This low response rate is believed to be largely due to significantly different drug metabolism in each individual. It is very necessary to understand genetic polymorphism of genes involved in drug metabolism pathways, which determine individual drug response. Therefore this study is aimed to understand such genetic polymorphism associated with adverse event by 5-FU therapy and to develop genetic markers and diagnostic system which are able to predict adverse event and toxicity based on individual genetic makeup.
Method:
- Invest SNP variation of major key genes involved in 5-FU metabolism and establish haplotype index in normal Koreans.
- Recruit colorectal cancer patient groups under 5-FU therapy and score each SNP frequency, and study association between genetic profile and adverse event and toxicity by comparing SNP frequencies and haplotype frequencies between a normal group and a patient group with various adverse event and toxicity degrees.
Results:
- Frequencies of total 150 SNPs of MTHFR, DPYD, TS, DPYS. UP, UMPS, TP genes are measured in 48 normals, which are involved in pyrimidine derivative metabolism.
- Total SNP database is established by Heterozygosity index and HW-equilibrium.
- Key haplotypes are determined by EM algorithm analysis.
- A clinical protocol for phenotype monitoring of drug response of patients is designed and reviewed by IRB
- SNP frequencies are measured for patient groups
- Association of SNPs and haplotypes of MTHFR, TS, and DPYD is studied for toxicity phenotypes and an assay system is developed to genotype MTHFR, TS, and DPYD genes.
Future utilities of the results:
- For diagnostic assays to predict adverse event and toxicity of patients under 5-FU therapy.
- For critical information for new drug development targeted on a pyrimidine pathway and design of clinical study of such drugs.
- For infra structural guide to other pharmacogenomic studies.

목차 Contents

• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과...6
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...6
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과...23
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...55
• 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...59
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획...63
• 6. 첨부서류...64