보고서 정보
주관연구기관 |
안전성평가연구소 Korea Institute of Toxicology |
연구책임자 |
김충용
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2003-11 |
과제시작연도 |
2003 |
주관부처 |
식품의약품안전청 |
사업 관리 기관 |
식품의약품안전청 Korea Food & Drug Administration |
등록번호 |
TRKO200400000936 |
과제고유번호 |
1470000197 |
사업명 |
식품의약품안전성관리 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
Aristolochiae.Genotoxxicity.General toxicity.Carcinogenicity.
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초록
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최근 Aristolochia fanchi(A. fanchi)라는 중국산 생약제를 함유한 체중감량제를 장기복용한 젊은 여성들에게서 신장기능 이상 및 신장암, 방광암발생이 보고되었고, A fanchi 성분중 강력한 발암물질인 아리스톨로크산(Aristolochi acid, AA)이 원인물질임이 보고되었다. 최근 FDA가 미국에서 유통되는 다이어트용 보조식품을 조사하여 이중 18개의 시료에서 AA를 발견하고 이를 포함한 제품의 사용을 중지할 것을 소비자에게 경고하였다. AA가 성분인 쥐방울덩굴(Aristolochiaceae)은 한방에서는
최근 Aristolochia fanchi(A. fanchi)라는 중국산 생약제를 함유한 체중감량제를 장기복용한 젊은 여성들에게서 신장기능 이상 및 신장암, 방광암발생이 보고되었고, A fanchi 성분중 강력한 발암물질인 아리스톨로크산(Aristolochi acid, AA)이 원인물질임이 보고되었다. 최근 FDA가 미국에서 유통되는 다이어트용 보조식품을 조사하여 이중 18개의 시료에서 AA를 발견하고 이를 포함한 제품의 사용을 중지할 것을 소비자에게 경고하였다. AA가 성분인 쥐방울덩굴(Aristolochiaceae)은 한방에서는 열매와 뿌리를 약재로 쓰는데, 열매(마두령, Aristolochiae fructus)는 해수·가래·천식<·치질에 사용하고 혈압을 내리는 효과가 있으며, 뿌리(청목향, Aristolochiae Radix)는 장염·이질·종기·복부팽만에 사용하고 혈압을 내리는 효과가 있다. 한편, 쥐방울덩굴은 제주를 제외한 전 지역에서 생산된 쥐방울덩굴(Aritolochia concorta)이 유통되고 있으나 최근 중국산 쥐방울덩굴(Aristolochia deblis)도 수입되어 함께 유통되고 있다. 따라서, 국내산 쥐방울덩굴(Aristolochia concorta)에 관하여 일반독성 및 유전독성을 평가하였다.
유전독성 시험결과로, 마두령은 본시험 조건하에서 사용한 농도범위에서는 시험균주들중 TA100 및 TA98, TA1537, E. coli WP2 uvrA 균주의 네 균주에서 용량상관성이 보이고 2배 이상의 집락 수 증가를 보였으므로 복귀돌연변이를 유발할 가능성이 있는 것으로 사료되었고, 소핵시험 결과, 마우스의 골수세포에서 약하기는 하지만 소핵을 유발하는 것으로 사료된다. 청목향은 시험균주들중 TA100 및 TA98, TA1537, E. coli WP2 uvrA 균주의 네 균주에서 용량상관성이 보이고 2배 이상의 집락 수 증가를 보였으므로 복귀돌연변이를 유발할 가능성이 있는 것으로 사료되며, 소핵시험 결과, 마우스의 골수세포에서 약하기는 하지만 소핵을 유발하는 것으로 사료된다.
일반독성 시험결과, 청목향에 있어 시험물질 청목향의 반복 경구투여에 의한 독성을 조사하기 위하여 F344 계통의 랫드에 500, 125, 25, 5 및 1 mg/kg을 설정하여 13주간 반복 경구투여하였다. 시험기간중 일반증상과 사망의 관찰, 체중변화, 사료 및 물섭취량 측정, 안검사, 뇨검사, 혈액학적 검사를 실시하였다. 이와 같이 시험한 결과는 다음과 같았다. 시험기간동안 시험물질 투여와 관련된 사망동물, 일반증상, 체중변화, 물 및 사료섭취량, 혈액학적, 혈액생화학적 검사, 성주기 및 정자검사, 장기중량 등 시험물질 투여와 관련된 변화는 관찰되지 않았다. 부검소견 결과, 수컷 125 및 500mg/kg 투여군 그리고 암컷 500mg/kg 투여군에서 비선위 비후가 관찰되었고, 조직병리학적 검사 결과, 위에 있어 암수 125 및 500mg/kg 투여군에서 비선위부 편평세포과형성, 암수 500mg/kg 투여군에서는 평편세포 유두종, 아울러, 수컷 500mg/kg 투여군에서 편평세포의 궤양과 미란을 유발하였다. 또한 방광에 있어 암수 25mg/kg 이상 투여군에서 이행상피세포 과형성을 유발하였다. 이상의 결과를 정리하면, 청목향은 부검소견에서 수컷 500mg/kg 투여군에서 비선위의 비후를 유발하며, 조직병리학적으로 위에 있어 암수 125 및 500mg/kg 투여군에서 비선위부 편평세포과형성, 암수 50mg/kg 투여군에서 평편세포 유두종, 아울러, 수컷 500mg/kg투여군에서 편평세포의 궤양과 미란을 유발하였다. 또한 방광에 있어 암수 25mg/kg이상 투여군에서 이행상피세포 과형성을 유발하였다.
따라서, 본 시험의 무해용량(NOAEL)은 수컷과 암컷에서 5mg/kg로 판단된다.
Abstract
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Genotoxicity
To assess the genotoxicity of dried powder from A. fructus and A. Radix, two classical genotoxicity tests were performed. In Ames test, both test items induced a marked increase in the numbers of revertant colonies both with or without S9 metabolic activating system in TA100, TA98,
Genotoxicity
To assess the genotoxicity of dried powder from A. fructus and A. Radix, two classical genotoxicity tests were performed. In Ames test, both test items induced a marked increase in the numbers of revertant colonies both with or without S9 metabolic activating system in TA100, TA98, TA1537 and E. coli WP2 uvr A, indicating the mutagenic effect of the test items. To assess clastogenic effect, in vivo micronucleus assay were also performed using male ICR mice. A. fructus and A. Radix were suspended in sterile distilled water and orally administered twice at 24 hr intervals at doses of 0, 12.5, 25 and 50 mg/kg, and 0, 6.25, 12.5 and 25 mg/kg of AA, respectively. Both test items caused weak but dose-related increase in the incidence of micronucleated polychromatic erythrocytes at the dose levels tested, suggesting weak clastogenicity in vivo. Therefore, we conclude that both of A. fructus and A. Radix have mutagenic effect in our test system.
General Toxicity
To evaluate the acute toxicity of dry powder from A. radix by a single oral administration, the test item was orally administered to two groups containing two rats at dose levels of 2000 and 5000 mg/kg body weight. No treatment-related deaths were found in two groups during the 14day observation period, but they showed salivation and soiled perineal region. To further ascertain the toxicity profile of test item in 2-week administration period, the test item was orally administered to groups of rats containing five males and females at dose levels of 31.3, 125, 500, 2000, 5000 mg/kg body weight. Clinical sip1s observed in 2000 and 5000 mg/kg males and females were salivation and soiled perineal region. A statistically significant decrease in body weight was observed in 5000 mg/kg male group. Gross findings at necropsy included thickening of stomach and atrophy of prostate and seminal vesicle. Histopathological findings were observed in stomach. Both males and females given more than 500 mg/kg exhibited squamous cell hyperplasia with hyperkeratosis in the nonglandular stomach. These fingdings indicated that the test item of more than 500 mg/kg (1.36 AA mg/kg) might affect histopathologically forestomach. Thus, 500 mg/kg was selected as the maximum dosage and 125, 25, 5, 1 mg/kg were chosen using 5 as a ratio in 13-week orally repeated dose toxicity study. The findings were as follows; No mortalities were found in any of the dose groups including vehicle control groups of both sexes during the study period. Hematologic and serum biochemical examinations revealed no changes related to the test item in any of the dose groups of both sexes. However, Gross findings at necropy implicated in thickening of stomach. In histopathological examinations, prominent findings related to the lest item treatment were observed. in the stomach and unrinary bladder. There were squamous cell papilloma, squamous cell hyperplasia, ulceration and erosion observed in the non-glandular stomach. Squamouse cell hyperplasia was observed at dose levels of more than 125 mg/kg in both sexes and squamous cell papilloma was observed at dose level of 500 mg/kg in both sexes. The prevalence and severity of these proliferative lesions including squamous cell hyperplasia and squamous cell papilloma increased with dose dependency. Ulceration and erosion were considered to be the result of cell damage directly caused by the test item. Transitional cell hyperplasia was also observed in the urinary bladder at dose levels of more than 25 mg/kg in both sexes. The prevalence and severity of the lesion increased with dose dependency.
In conclusion, the toxic changes related to the test item treatment were observed in stomach and urinary bladder, and the NOAEL was estimated to be 5 mg/kg for both males and females.
목차 Contents
- 용역연구개발사업최종보고서...1
- 제출문...3
- 연구사업 최종보고서 요약문...4
- Project Summary...5
- 목차...6
- 제1장 서론...7
- 제2장 국내.외 기술개발 현황...8
- 제3장 연구개발수행 내용 및 결과...9
- 제1절 시험물질의 확보...9
- (1) 시험물짙...9
- 1) 청목향...9
- 2) 마두령...9
- 3) Aristolochic acid의 독성...9
- (2) 국내 청목향 및 마두령의 동결건조 및 전처리...11
- 1) 청목향...11
- 2) 마두령...11
- (3) 유통 청목향 및 마두령의 아리스콜로크산(AA)의 정량...11
- 1) 청목향...11
- 2) 마두령...12
- 제2절 시험결과...13
- (1) 유전독성시험...13
- 1) 청목향...13
- 2) 마두령...13
- 3) 결과의 종합...14
- (2) 청목향의 일반독성시험...15
- 1) 청목향의 단회투여 예비시험...15
- 2) 청목향의 2주 반복독성시험...15
- 3) 청목향의 13주간 반복 경구투여 독성시험...16
- 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도...18
- (1) 연구개발목표 달성도...18
- (2) 대외기여...18
- 제5장 참고문헌...19
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