화학적 물리적인 어떤 요소에 노출되는 것에 있어서 사람에 대한 그러한 요소의 위험성을 정확하게 예측하는 것은 오랫동안 주된 도전과제가 되어왔으며, 이러한 위험성을 예측하는데 있어서 랫드 및 마우스를 사용하여 2년간의 생물학적 분석이 일반적으로 사용되어 왔다. 그러나 해가 거듭될수록 이러한 분석에 대한 여러 단점이 명백하게 들어나고 있다. 이러한 단점의 예로서 랫드 및 마우스를 이용한 분석은 많은 수의 동물을 사용하여야 하고, 분석하는데 시간이 많이 걸리며, 민감도가 떨어지고, 비용이 많이 드는 것들을 들 수 있다. 그리고 이러한 단
화학적 물리적인 어떤 요소에 노출되는 것에 있어서 사람에 대한 그러한 요소의 위험성을 정확하게 예측하는 것은 오랫동안 주된 도전과제가 되어왔으며, 이러한 위험성을 예측하는데 있어서 랫드 및 마우스를 사용하여 2년간의 생물학적 분석이 일반적으로 사용되어 왔다. 그러나 해가 거듭될수록 이러한 분석에 대한 여러 단점이 명백하게 들어나고 있다. 이러한 단점의 예로서 랫드 및 마우스를 이용한 분석은 많은 수의 동물을 사용하여야 하고, 분석하는데 시간이 많이 걸리며, 민감도가 떨어지고, 비용이 많이 드는 것들을 들 수 있다. 그리고 이러한 단점들 중에서도 가장 우선시 되는 것으로는 이러한 분석의 신뢰성에 대한 중요한 과학적 의구심을 들 수 있는데, 그 이유로 설치류 발암물질(rodent carcinogens)이라 불리는 많은 수의 위양성적인 결과들이 나왔기 때문이다. 따라서 대체적이고 좀 더 타당성을 갖는 발암성 분석법이 절실히 필요하다. 대체시험법을 찾기 위한 특정한 접근으로 암의 발전과 관련된 유전자를 변형하여 그로인해 발암물질에 민감성을 증가시킨 형질전환 마우스를 사용하는 방법이 있다. 몇몇 형질전환 마우스 모델이 현재 그것의 유용성으로 인해 발암성 시험에 있어서 2년간의 분석법 대신에 많이 연구 개발되고 있다. 일반적으로 형질전환 마우스 모델은 어떤 물질의 발암에 대한 잠재성을 예측하는데 신뢰적이고, 위양성 결과의 수를 유의적으로 감소시키는 것에 있어 중요성을 갖는다. 형질전환 마우스모델은 $3{\sim}4$배 적은 수의 동물로 약 1/3정도의 짧은 기간 동안에 시험이 수행되며, 또 실험을 하는 것과 관련된 비용을 상당히 줄일 수 있다. 그러나 형질전환 마우스 모델은 한 가지 분석법만을 실시하여 이미 알려진 사람에서 발암성을 갖는 모든 물질(human carcinogens)을 확인하는 것에는 적용할 수 없다. 그러나 랫드를 사용한 2년 발암성시험과 겸용한 형질전환 마우스 모델의 사용은 위음성 결과가 전혀 나타나지 않으며, 더욱이 발암성물질과 비발암성물질을 검출하는데 있어서 2년 발암성 시험만을 사용하였을 때의 정밀도(69%)와 비교하여 두 가지 시험법을 겸용하여 사용하였을 때의 정밀도(85%)는 상당히 높아진다. 이러한 형질전환 마우스 모델의 두드러진 이점에 의한 결과로 미국 FDA와 유럽의 CPMP에서 현재 2년 발암성시험에 대한 대체법으로 의약품 성분의 규제 시험에서 랫드를 사용한 2년 발암성 시험법을 수행하였을 경우에 형질전환 마우스 모델의 사용을 허용하고 있다. 그럼에도 불구하고, 새롭게 개발된 시험 모델과 다른 형태의 시험법과의 조합을 사용하여 형질전환 마우스에 대한 광범위한 평가가 앞으로 수행되어야 할 것이다. 2년간의 장기 발암성시험(랫드 시험)과 항께 발암성 대체시험법으로서 적절한 형질 전환 마우스 모델을 조합하여 각종 인체 유해 발암물질의 위해도 평가업무나 허가업무에 사용할 경우 위양성결과를 줄이고 위음성 결과를 줄일 수 있을 것으로 판단된다.
Abstract▼
The correct prediction of human risk after exposure to chemical and physical compounds has long been a major challenge. For this, the lifetime bioassay using rats and mice is routinely used. However, over the years this assay has clearly come to reveal several drawbacks; for example, large numbers o
The correct prediction of human risk after exposure to chemical and physical compounds has long been a major challenge. For this, the lifetime bioassay using rats and mice is routinely used. However, over the years this assay has clearly come to reveal several drawbacks; for example, large numbers of animals are used, and the assays are slow, insensitive and expensive. On top of this, there is considerable scientific doubt about the reliability of the assay, since too many false positive results (so-called rodent carcinogens) have been observed. Therefore, there is an urgent need for alternative. more valid, carcinogenicity assays. One specific approach in finding alternatives is the use of transgenic mice with modifications in genes associated with the development of cancer, thereby increasing their sensitivity to carcinogens. Several transgenic mouse models have now been generated and studied for their usefulness as replacements for the lifetime bioassay in carcinogenicity testing. Generally, the transgenic mouse models could reliably predict the carcinogenic potential of compounds, and importantly, the number of false positives was reduced significantly. For this, 3 to 4-fold fewer animals are used in about a three-time shorter test period. This also enormously reduces costs associated with performing these in vivo studies. However, the transgenic models were not capable of identifying all known human carcinogens when applied as single assays. Using a short-term transgenic mouse assay in combination with a rat lifetime bioassay, however, completely eliminated the occurence of false negatives, and moreover, increased the overall accuracy of detecting carcinogens and noncarcinogens enormously (85%) compared to using only the lifetime bioassay (69%). These marked advantages of transgenic mouse models have resulted in the FDA in the USA and the European CPMP now allowing the use of transgenic mice in regulatory testing of pharmaceutical compounds as an alternative for a second lifetime bioassay, when a two-year bioassay with rats was carried out. Nonetheless, a more extensive evaluation of transgenic mice rising newly developed models and more compounds with different modes of action needs to be carried out in the future. These results of this comprehensive study suggest that some of these models might be useful in hazard identification if used in conjunction with information from other sources in a weight of evidence, integrated analysis approach to risk assessment.
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