보고서 정보
주관연구기관 |
한국화학연구원 부설 안전성평가연구소 |
연구책임자 |
서정욱
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참여연구자 |
정지성
,
조재우
,
현성애
,
조지윤
,
홍희경
,
김용범
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2012-12 |
과제시작연도 |
2012 |
주관부처 |
식품의약품안전평가원 |
사업 관리 기관 |
식품의약품안전청 Korea Food & Drug Administration |
등록번호 |
TRKO201300029084 |
과제고유번호 |
1475006971 |
DB 구축일자 |
2013-09-21
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키워드 |
안전성약리,중추신경계,항우울제,FOB 시험,어윈시험Safety pharmacology,CNS system,anti-depressants,FOB test,Irwin test
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초록
▼
우울증 환자의 지속적인 증가에 따라 다양한 메카니즘을 타겟으로 하는 항우울 효과에 관련된 연구 및 개발이 항우울제 시장의 성장과 더불어 성장세를 기록하고 있다. 그러나 항우울제의 부작용 역시 크게 대두되고 있는 추세이며, 특히 항우울제가 중추신경계에 대부분 작용하고 이와 관련된 부작용 사례가 보고되는 시점에서 항우울제의 중추신경계 안전성약리 연구는 반드시 필요하다. 본 연구는 중추신경계 관련 의약품의 안전사용을 지원하고자 중추신경계 안전성 약리시험법인 어윈변형시험과 기능관찰시험법을 비교평가하였다. 또한 랫드의 반복투여 독성시험에의
우울증 환자의 지속적인 증가에 따라 다양한 메카니즘을 타겟으로 하는 항우울 효과에 관련된 연구 및 개발이 항우울제 시장의 성장과 더불어 성장세를 기록하고 있다. 그러나 항우울제의 부작용 역시 크게 대두되고 있는 추세이며, 특히 항우울제가 중추신경계에 대부분 작용하고 이와 관련된 부작용 사례가 보고되는 시점에서 항우울제의 중추신경계 안전성약리 연구는 반드시 필요하다. 본 연구는 중추신경계 관련 의약품의 안전사용을 지원하고자 중추신경계 안전성 약리시험법인 어윈변형시험과 기능관찰시험법을 비교평가하였다. 또한 랫드의 반복투여 독성시험에의 기능관찰시험을 병합하여 수행함으로써, 최근 국제경향에 맞춘 새로운 시험구성을 제시하였다.
항우울제 5종 (Amitriptyline, Sertraline, Trazodone, Aripiprazole, Quetiapine)을 이용하여 어윈변형시험 및 기능관찰시험을 동일한 용량군으로 수행하였다. 전체적으로 마우스의 체온변화가 랫드보다 민감하게 확인되었고, 측정항목이 보다 세부적인 기능관찰시험에서 행동관찰 결과 증상이 더 다양하게 관찰되었다. Sertraline의 경우 자발운동량 측정에서 투여 2시간째에 뚜렷한 변화가 나타났으며 농도 의존적이었다. 총 이동거리에서는 유의한 증가, 휴식시간에서는 유의한 감소가 관찰되었다. Trazodone의 경우 착지보폭 측정에서 24시간을 제외한 모든 시간대의 모든 용량에서 유의한 증가가 확인되었으며, 악력은 투여 1, 4, 6시간째 측정에서 모든 용량에서 후지의 현저한 증가양상이 나타났다. 랫드에서 Amitriptyline의 2주 반복투여 결과, 체온이 투여 1일, 7일째에 고용량군 그리고 14일째에 중용량과 고용량군에서 유의하게 감소하는 경향이 나타났다. 행동관찰에서 투여 7일째에 중용량과 고용량군, 14일째에 모든 용량에서 유연, 접근반응이상이 관찰되었다. 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사 결과 모든 투여용량의 대조군과 실험군 간 유의한 수준의 변화는 관찰 되지않았다. 조직병리검사 결과 독성변화는 모든 장기에서 관찰되지 않았으나, 간과 갑상선에서 고용량군의 시험물질에 의한 적응변화가 나타났다. 뇌의 해마에서 항우울제 작용관련 단백질인 BDNF의 발현양상을 조사하였고 14일째 저용량과 고용량군에서 유의한 증가가 확인되었다.
본 연구를 통하여
1) 항우울제 5종의 어윈변형시험과 기능관찰시험법의 동일한 용량에서의 직접 비교 데이터를 생산하였고,
2) 기능관찰시험 수행에 대한 표준작업 수순서를 개발하였으며,
3) 반복독성 시험과 안전성약리 중추신경계 영향평가시험의 병합시험모델을 제시하였다.
이는 우울증 및 정신분열증 등 정신질환 치료제의 의약품 허가에 비교 분석 자료로 활용될 수 있으며, 더 나아가 중추신경계 안전성 약리 심사의 전문성을 향상 시킬 것이다. 또한 국내 비임상시험기관의 기능관찰시험의 표준으로 사용될 수 있다. 랫드의 반복투여 독성시험에 기능관찰시험을 병합하는 시험모델의 제시는 국제적인 연구동향을 반영한 국내 안전성약리 평가기술의 선진화를
도모하며, 관련된 가이드라인의 제정시 기초자료로써 활용이 가능하다.
Abstract
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According to the continuous increase of the depression patient, antidepressant effects-related study and development based on the various targeted mechanism with growth of antidepressant market has been logging strong growth. However, Side effect of antidepressant is emerging as a major issue. Antid
According to the continuous increase of the depression patient, antidepressant effects-related study and development based on the various targeted mechanism with growth of antidepressant market has been logging strong growth. However, Side effect of antidepressant is emerging as a major issue. Antidepressant especially activates on central nervous system. At this point of time reported to the antidepressant-related case of side effect, research of safety pharmacology on Central nervous system of antidepressant is definitely necessary. The purpose of this study was to support safe use of CNS-related medicine. We performed comparative evaluation of Safety pharmacology studies in Central nervous system – Modified Irwin and FOB test. Also, We suggest the new experimental design in accordance with the recent international tendency thereby combining toxicity test and FOB in rat by repeated administration.
We performed Modified Irwin and FOB test under the same dose level by using antidepressant class five (Amitriptyline, Sertraline, Trazodone, Aripiprazole, Quetiapine). Overall, Change of body temperature in mice was more sensitive than that in rats. FOB contains more detailed measurement items than modified irwin test. For that reason we observed diverse extraordinary response as result of neurobehavioral observation. In the case of sertraline, motor activity at 2 hour after administration was examined the definite and dose-dependent change. We observed the significant increase of total distance and the noticeable decrease of resting time. There was the marked increase at all time zone except 24 hour in measuremeant of landing foot splay for Trazodone. Grip strength was investigated the remarkable increment of hindlimb at all doses of 1,
2, 4, 6 hour observation after administration. The result of 2 weeks-repeated administration of Amitriptyline is as follows. Body temperature was significantly changed at 1, 7 day after oral administration in high dose group and observed the decreased tendency at 14 day after oral administration in medium and high dose group. In the behavioral observation, there was
salivation and approach and touch response which belong to an abnormality response. It is reported that change of the significant level between control group and experimental group in hematologic examination and blood chemical test wasn’t observed. The result of histopathologic examination shows that changes of toxicity weren't investigate in all organs and confirmed an adaptation change by high dose group of test article in liver and thyroid. We investigated protein expression of BDNF which exists in the hippocampus and related to action of antidepressant. In the sample of 14 day, there was observed the noticeable increase in low and high dose group.
Through the present study :
1) In the modified irwin and FOB test, we produced the data of direct comparison of the same capacity about antidepressant class five,
2) We developed standard operating procedure (SOP) for performance of FOB test,
3) We suggested the combined test model of toxicity test and FOB in safety pharmacology study
on central nervous system in rat by repeated administration.
The result of study can be used as comparative analysis reference for medicine permission of the therapeutic agent of psychiatric disorder (ex. depression, schizophrenia). Furthermore, this will be helped to improve the specialty of safety pharmacology evaluation on central nervous system.
This result will be used as the standard of FOB test in national CRO organization. The suggestion on combined test model of the toxicity test and FOB in rat by repeated administration will be followed the advancement of assessment technique in national safety pharmacology and capable of utilization as baseline data in the establishment of related guideline.
목차 Contents
- 용역연구개발과제 최종보고서 ... 1
- 표지 ... 2
- 제출문 ... 4
- 목차 ... 5
- I. 총괄연구개발과제 요약문 ... 7
- 국문요약문 ... 7
- Summary ... 9
- II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 11
- 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 11
- 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 19
- 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 39
- 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 126
- 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 128
- 제6장 총괄참고문헌 ... 129
- 제7장 총괄첨부서류 ... 132
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