초록 ▼

재조합 DNA 기술의 비약적인 발전에 힘입어 인체 내에 존재하는 단백질을 외부에서도 고순도로 대량 생산 할 수 있게 되면서, 단백질의 활성을 이용한 재조합의약품의 생산과 소비가 급속도로 증가하고 있는 추세이다. 기존의 합성화합물 의약품과는 달리 인체 내에 이미 존재하는 단백질로 만들어진 재조합의약품은 심각한 독성이 없을 것이라는 생각이 지배적이었지만, 2002년에 유럽에서 급증했던 EPO(erythropoietin)에 의한 PRCA(pure red cell aplasia, 진성적혈구무형성증) 부작용 사례는 재조합의약품의 면역원성 부

재조합 DNA 기술의 비약적인 발전에 힘입어 인체 내에 존재하는 단백질을 외부에서도 고순도로 대량 생산 할 수 있게 되면서, 단백질의 활성을 이용한 재조합의약품의 생산과 소비가 급속도로 증가하고 있는 추세이다. 기존의 합성화합물 의약품과는 달리 인체 내에 이미 존재하는 단백질로 만들어진 재조합의약품은 심각한 독성이 없을 것이라는 생각이 지배적이었지만, 2002년에 유럽에서 급증했던 EPO(erythropoietin)에 의한 PRCA(pure red cell aplasia, 진성적혈구무형성증) 부작용 사례는 재조합의약품의 면역원성 부작용의 심각성을 널리 알리는 계기가 되었다. 이후 연구를 통해서 재조합의약품은 임상적으로 사용되었을 경우 면역반응을 유발시킴으로써, 약효를 떨어뜨리는 수준의 부작용 뿐 아니라 생명을 위협할 수도 있는 심각한 임상적 결과를 야기할 구 있다는 사실이 밝혀지게 되었다. 현재 전 세계적으로 재조합의약품의 면역원성 부작용에 주목하고, 이에 대한 사례수집, 분석, 평가 및 관리체계의 마련에 고심하고 있는 반면 국내에서는 아직도 이에 대한 인식조차 미흡한 실정이다. 본 연구에서는 국내외 재조합의약품의 면역원성 부작용 사례를 수집 분석하여 사태의 심각성을 알리고, 면역원성 유발인자의 분석을 통해 부작용 발생의 예측 가능성을 타진해 보고자 하였다. 또한 재조합의약품의 면역원성에 관한 시험법과 국내외의 관리체계 현황을 조사함으로써 국제기준과의 조화를 꾀하고, 면역원성 평가에 필요한 기초자료를 마련하며, 안전관리 기준에 대한 근거를 제시하고자 하였다. 이를 위하여 국내외의 각종 논문, 보고서, 학회발표, 홈페이지, 도서, 의약품주의사항, 가이드라인규정 등의 자료를 수집 정리 분석하였고, 제약회사 담당자, 의료기관의 임상의사 및 병리사, 관기당국 담당자 등과 의견교환 및 토의과정을 거쳤다. 그 결과, EPO에 대한 항체생성으로 인한 PRCA 사례의 알려진 발생원인 및 인자를 분석 정리하였고, 국내외의 임상사례를 수집하였다. 특히 국내의 경우에는 극히 소수의 PRCA 사례만이 논문의 케이스리포트 형태로 보고된 상황이었고 이에 대하여 임상전문의 저자와, 병원에서의 치료실태 및 실제사례의 발생률 등에 대하여 토론하였다. 한편 EPO 이외의 대표적인 10여 종의 재조합의약품의 면역원성 임상사례 및 유발인자 등도 구체적으로 조사하였다. 더불어 국내외의 의약품 부작용 모니터링 시스템과 재조합 의약품의 면역원성 부작용에 대한 모니터링 시스템을 조사하고 국내사정에 맞는 관리방안을 제시하였다. 비록 본 연구가 면역원성 부작용에 관한 국내의 연구결과 및 임상사례의 절대부족과 일부 제약회사 및 병원의 정보공개거부로 인한 한계에 부딪히기도 했지만 조사경로를 다양화함으로써 이를 극복하고자 하였다. 재조합의약품의 면역원성 부작용은 예측하기도 어려울뿐더러 임상시험만으로 나타나지 않을 확률도 많다. 따라서 재조합의약품의 종류별로 특화된 가이드라인을 재정함과 동시에, 지속적이고 강화된 시판후조사(PMS)를 실시하여 의약품의 안전성을 확보하는 것이 시급한 과제라고 판단된다.

Abstract ▼

Human erythropoietin (EPO) is a glycoprotein that enhances red blood cell production by stimulating proliferation and differentiation of erythroid progenitor cells in the bone marrow. Patients with chronic kidney disease (CKD) suffer from anemia caused by reduced production of EPO in the kidney. Rec

Human erythropoietin (EPO) is a glycoprotein that enhances red blood cell production by stimulating proliferation and differentiation of erythroid progenitor cells in the bone marrow. Patients with chronic kidney disease (CKD) suffer from anemia caused by reduced production of EPO in the kidney. Recombinant human EPO protein (rhEPO) has been used successfully for the treatment of anemia associated with CKD. Recently, attention has been paid to the development of side effect of rhEPO, pure red cell aplasia (PRCA), in some patients with CKD. PRCA is a rare disorder of erythropoiesis that leads to a severe anemia due to an almost complete cessation of red blood cell production. rhEPO-related PRCA is caused by the production of rhEPO-neutralizing antibodies (Abs) that eliminate the biological activity of rhEPO as well as endogenous EPO in patients undergoing therapy. Since 1988, almost 200 cases worldwide have been reported with Ab-positive PRCA after receiving rhEPO therapeutics and nearly 6 cases in Korea. The underlying mechanisms of the breaking of immune tolerance to self-EPO have been investigated. Modification of formulation, organic compounds of container closures, and route of administration has been suggested for the possible mechanism of increased immunogenicity of rhEPO, A number of assays have been used to detect Abs specific to rhEPO. These assays are generally grouped into two major categories: binding Ab assays and neutralizing Ab assays (bioassays). There are several types of binding Ab assays, including radioimmunoprecipitation assay, enzyme-linked immunosorbent assay, and the BIAcore biosensor assay. In vitro cell-based bioassays have been utilized for the detection of neutralizing Abs. Finally, the recent experience with anti-EPO Abs may have considerable implications for the future development and approval of EPO preparations Also, considering that millions of patients are being treated with rhEPO, clinicians need to be aware of signs and consequences of this rare but severe clinical case. In addition, almost every other recombinant therapeutics also elicit anti-drug Abs although the incidence rates are variable.

목차 Contents

• 표지...1
• 용역연구사업 연구결과보고서...2
• 제출문...3
• 목차...4
• I. 연구개발결과 요약문...5
• (한글)...5
• (영문)...7
• II. 총괄연구개발과제 연구결과...9
• 제 1 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...9
• 제 2 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법...14
• 제 3 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과...20
• 제 4 장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...111
• 제 5 장 총괄연구개발과제의 연구성과...117
• 제 6 장 기타 중요변경사항...119
• 제 7 장 참고문헌...120
• 제 8 장 첨부서류...128