초록 ▼

본 연구실에서는 최근 HeLa 세포에서 TCTP가 Na,K-ATPase의 작용을 저해하는 세포내 저해인자임을 발견하였으며 ouabain과 같이 TCTP 과발현에 의해서 고혈압과 심비대증이 유발됨을 TCTP 형질전환 쥐를 제작해서 밝혔음 (J. Biol. Chem. 2004, 279, 49868-49875/한국특허등록, 미국, 일본, 유럽특허출원). 그러므로 TCTP에 의한 Na,K-ATPase의 저해에 의한 세포신호전달 기전의 이해는 TCTP가 심장질환을 유발하는 작용기전을 제시할 수 있는 매우 의미있는 연구이며 구체적인 내용과 방

본 연구실에서는 최근 HeLa 세포에서 TCTP가 Na,K-ATPase의 작용을 저해하는 세포내 저해인자임을 발견하였으며 ouabain과 같이 TCTP 과발현에 의해서 고혈압과 심비대증이 유발됨을 TCTP 형질전환 쥐를 제작해서 밝혔음 (J. Biol. Chem. 2004, 279, 49868-49875/한국특허등록, 미국, 일본, 유럽특허출원). 그러므로 TCTP에 의한 Na,K-ATPase의 저해에 의한 세포신호전달 기전의 이해는 TCTP가 심장질환을 유발하는 작용기전을 제시할 수 있는 매우 의미있는 연구이며 구체적인 내용과 방법은 다음과 같음.
1. 1차년도에서, TCTP 과발현으로 인한 세포내 신호전달과정을 연구하였음. 그 결과, TCTP는 Na,K-ATPase의 효소활성을 저해함으로써, Na,K-ATPase와 Src간의 상호작용, Src의 인산화, EGFR의 인산화, Ras 활성, MEK 및 MAPK의 활성을 세포수준에서 규명하였음.
2. 2차년도에서, TCTP 과발현의 생리적 기능을 연구하기 위해 세포사멸에 대한 기능, 특히 암세포에서의 세포사멸 저해 기전을 연구하였음. 그 결과, TCTP는 anti-apoptotic protein인 Bcl-xL과 구조적 기능적 유사성을 보이며, 이러한 TCTP가 암세포에서 과발현 되면, apoptosome의 골격을 이루는 Apaf-1의 C-terminus cleavage를 유도하고, 그 결과 하위 신호전달 체계에 있는 caspase-3의 활성을 억제함으로써 etoposide, taxol에 의한 암세포 사멸을 저해함을 규명하였음.

Abstract ▼

Inhibition of Na,K-ATPase has been implicated in the pathogenesis of hypertension via its effect on smooth muscle reactivity and myocardial contractility. In our previous studies, we demonstrated that translationally controlled tumor protein (TCTP) acts as a cytoplasmic repressor of Na,K-ATPase and

Inhibition of Na,K-ATPase has been implicated in the pathogenesis of hypertension via its effect on smooth muscle reactivity and myocardial contractility. In our previous studies, we demonstrated that translationally controlled tumor protein (TCTP) acts as a cytoplasmic repressor of Na,K-ATPase and that transgenic mice over-expressing TCTP developed systemic arterial hypertension. Thus, TCTP seems to play a key role in maintaining the cells' ion homeostasis and dysregulation of its expression may lead to disease progression, such as hypertension, via repression of Na,K-ATPase activity. In the present study, we demonstrated TCTP induced signaling pathways that might be related to the development of hypertension. TCTP overexpression by adenoviral system inhibited the Na,K-ATPase activity by less than 50% and induced Src kinase phosphorylation. Activated Src kinase interacted with both Na,K-ATPase and EGF receptor, transactivated EGFR, and activated Ras/Raf/MEK/ERK, which were inhibited by genistein, PP2 and PD98059. In addition, TCTP overexpression activated EGFR-independent Pl3K/Akt, suggesting anti-apoptotic function for the protein in HeLa cells. TCTP has a similarity with anti-apoptotic protein Bcl-xL both in structure and function. TCTP overexpression in HeLa cells treated with etoposide or taxol induced the C-terminus cleavage of Apaf-1 and thus inhibits the downstream caspase-3 activation. Our results suggest that Na,K-ATPase inhibition by TCTP overexpression activated EGFR-dependent signaling pathways which might be related to the pathogenesis of hypertension, and also activated EGFR-independent pathways which might be related to the anti-apoptosis of the cell.

목차 Contents

• 표지...1
• 2. 제출문...2
• 3. 보고서 요약서...3
• 4. 요약문(한글)...4
• 5. 요약문(영문)...5
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획...6
• 7. 참여연구원 현황표...26
• II. 총괄연구과제 연구결과...27
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성...29
• 가. 연구배경...29
• 나. 연구의 필요성...32
• 다. 연구의 목적 및 타당성...34
• 라. 선행연구 업적...35
• 2. 국내외 기술개발 현황...36
• 3. 연구개발과제의 추진체계...38
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과...38
• 4.1. 연구회 운영실적...38
• 4.2. 연구내용 및 결과...38
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도...59
• 5.1. 총괄연구개발과제의 목표달성도...59
• 5.2. 관련분야 기여도...60
• 6. 향후 연구성과 추진 계획...60
• 7. 연구개발결과의 파급효과...60
• 7.1. 기술적 파급효과...60
• 7.2. 경제.산업적 파급효과...60
• 7.3. 사회적 파급효과...60
• 8. 연구개발결과의 활용계획...61
• 8.1. 연구개발결과의 활용계획 및 추가연구의 필요성...61
• 8.2. 사업화(기업화) 목표 달성도 및 계획...61
• 8.3. 사업화 수준(계획 및 완료 포함)...61
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보...61
• 10. 참고문헌...61
• IV. 첨부서류...63
• 1. 자체평가의견서...65
• 2. 연구성과 실적 증빙자료...71
• 3. 기타 요청서류...86