보고서 정보
주관연구기관 |
광주과학기술원 Gwangju Institute of Science and Technology |
연구책임자 |
변영로
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참여연구자 |
이동윤
,
박경순
,
이슬기
,
김상균
,
이지영
,
유미경
,
오성화
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2005-10 |
과제시작연도 |
2003 |
주관부처 |
과학기술부 |
사업 관리 기관 |
한국과학재단 Korea Science and Engineering Foundtion |
등록번호 |
TRKO200900072171 |
과제고유번호 |
1350020142 |
사업명 |
국가지정연구실사업 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
헤파린 유도체.경구제제.생체 이용율.담즙산.나노조립체.heparin derivative.oral formulation.bioavailability.bile acid.nanoparticle.
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초록
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대표적 거대분자약물인 항혈전제로 사용되는 헤파린과 당뇨치료제로 사용되는 인슐린을 경구제 제화 하는 기반기술을 개발하고, 이를 칼시토닌 등의 타 약물로 적용함으로서 거대분자약물을 경구 제제화 할 수 있는 다양한 기술의 플랫폼 화를 그 목표로 함 본 기술의 내용은 거대분자약물의 유도체 합성, 경구제제 제조, PK/PD 시험 및 흡수기전 규명으로 나누어 볼 수 있다. 첫째, 거대분자약물의 유도체는 거대분자약물을 담즙산과 화학적 또 는 물리적으로 결합하므로써 제조한다. 거대분자약물의 유도체 합성에 있어서는 약물의 효능을 그 대로 유지하도록
대표적 거대분자약물인 항혈전제로 사용되는 헤파린과 당뇨치료제로 사용되는 인슐린을 경구제 제화 하는 기반기술을 개발하고, 이를 칼시토닌 등의 타 약물로 적용함으로서 거대분자약물을 경구 제제화 할 수 있는 다양한 기술의 플랫폼 화를 그 목표로 함 본 기술의 내용은 거대분자약물의 유도체 합성, 경구제제 제조, PK/PD 시험 및 흡수기전 규명으로 나누어 볼 수 있다. 첫째, 거대분자약물의 유도체는 거대분자약물을 담즙산과 화학적 또 는 물리적으로 결합하므로써 제조한다. 거대분자약물의 유도체 합성에 있어서는 약물의 효능을 그 대로 유지하도록 하는 것이 중요하며,방법론적으로는 결합위치의 관능기 또는pH 를 조절하여 약물의 활성부위가 아닌 위치에 담즙산을 특이적으로 결합시키는 기술을 사용한다. 또한 담즙산의 종류 및 결합비율에 따라서도 그 특성이 조절될 수 있다. 담즙산의 종류는 cholic acid, deoxycholic acid, cholanic acid 등 다양한 종류가 있으며, 각각의 담즙산은 소수성도와 담즙산 전달체와의 결합능력에 있어서 차이를 보이고 있다. 담즙산의 결합비율도 한 결합위치에 담즙산을 다중으로 결합시키는 방법 등을 이용하여 다양한 구조의 거대분자약물 유도체를 합성한다. 둘째, 약물 유도체를 경구제제화 하는 방법에 있어서는 결합된 담즙산의 표면배열과 소장벽에 존재하는 담즙산 전달체와의 상호반응 효율을 극대화하기 위해서 나노조립체를 형성하도록 한다. 거대분자 약물의 유도체가 수용액상에 용해되면 결합되어 있는 소수성의 담즙산과 친수성의 약물분자 특성 에 의하여 자가응집체를 형성하게 된다. 특히 결합된 소수성 담즙산은 응집체 내부에 엉겨있고 약 물은 응집체 표면을 이루는 구조를 갖게 되므로써 결합된 담즙산이 그 특성을 전혀 나타낼 수 없 다. 따라서, 적절한 제제법에 의하여 결합된 담즙산이 응집체 표면에 존재하도록 하여야 하 며, 응 집체의 크기를 300nm 이하로 조절한 나노조립체를 제조하여야 한다. 방법론적으로는 에멀션 방법, 계면활성제의 혼합법,역상냉동법 등이 사용되고 있다.셋째, 제조된 약물 유도체의 장흡수 능력 및 PK/PD 시험에서 in vitro 실험은 Caco-2 cell 및 조직 투과도 실험 등을 사용하며, in vivo 실 험은 rat, mouse 및 monkey를 사용한다. 특히, 한국독성연구소에 원숭이 실험시설이 완비된 2000 년부터 본 연구실에서는 원숭이를 사용한 대동물실험을 수행해 오고 있다. 넷째, 제조된 약물의 장 흡수메카니즘 연구는 약물의 기반적 특성을 살리는데 매우 중요한 부분이다. 유도체 및 제제에 따 른 흡수메카니즘을 정확히 규명하면,본 기술을 다양한 약물에 효과적으로 응용할 수 있을 것이다. 흡수메카니즘 연구는 Caco-2 cell, 약물의 장막 투과도 분석, Surface Plasmon Resonance(SPR), Brush Border Membrane Vesicle(BBMV) 등을 이용하는 방법을 수행하므로써 거대분자약 물 유도 체의 장흡수메카니즘을 분자단위적 및 거시적으로 분석하는 핵심적 내용을 갖고 있다.
Abstract
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The goal of this research project is to develop the basic technique for the formulation of heparin and insulin. it was known that heparin, which is anticoagulant drug and insulin, which is used for therapy of diabetic patient are representatives for macromolecular drug. The content of techniques is
The goal of this research project is to develop the basic technique for the formulation of heparin and insulin. it was known that heparin, which is anticoagulant drug and insulin, which is used for therapy of diabetic patient are representatives for macromolecular drug. The content of techniques is divided by four part, synthesis of macromolecular drug derivatives, formulation for oral delivery, PK/PD experiment and absorption mechanism study. For synthesization of orally active macromolecular drug, we used chemical conjugation and physical conjugation techniques using bile acid. In case of chemical conjugation, by the conjugation of bile acid to macromolecular drug, we increased its oral bilavailability in small animal. To maximumize the effect of bile acid conjugated in macromolecules, because bydrophobic bile acid is aggregated into the macromolecular drug in aqueous condition, we formulated the derivatives using oil component, bile solution and organic solvents. we do the in vitro permation experiment with fomulated heparin, insulin and calcitonin derivatives. we observed high absorption in small animal. Especially, formulated heparin derivatives showed high bioavailability in non human primates experiment. After in vivo experiment, we made an effort to reveal their absorption mechanisms using CACO-2 cell model and SPR (Surface plasmon resonance). For the physical conjugation, we synthesized many bile acid derivatives. By the complexation insulin, heparin and calicitonin with charged bile acid derivatives, we made an orally acitve complexes, which have high partition coefficient. By the small animal experiment, we found that it was highly absorbed in the intestine of small animal. Consequently, the physical conjugation of bile derivatives shows possibility that bile acids with different charges can be applied to the other macromolecular drugs or small generic drugs.
목차 Contents
- 제 1 장 연구개발과제의 개요...8
- 제 2 장 국내외 기술개발 현황...11
- 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과...11
- 1절. 연구개발 수행방법...12
- 2절 연구개발 결과...15
- 1. 거대분자약물의 화학적 결합체...15
- 2. 거대분자약물의 물리적 결합체...16
- 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도...73
- 1절. 계획대비 달성도...73
- 1. 거대분자약물의 화학적 결합체...73
- 2. 거대분자약물의 물리적 결합...74
- 제 5 장 연구개발결과의 활용계획...75
- 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보...75
- 제 7 장 참고문헌...79
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