보고서 정보
주관연구기관 |
서울대학교 Seoul National University |
연구책임자 |
성명훈
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2008-03 |
과제시작연도 |
2007 |
주관부처 |
보건복지부 |
과제관리전문기관 |
국립암센터 National Cancer Center |
등록번호 |
TRKO200900074195 |
과제고유번호 |
1465009139 |
사업명 |
암정복추진연구개발 |
DB 구축일자 |
2015-01-08
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키워드 |
사이클로옥시게나제.아라키도닉에시드.리폭시게나제.항암반응.cyclooxygenase-2.lipoxygenase.cytochrome P450.
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초록
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(연구 목적)
- 1차년도에서, 특정 암세포에서 arachidonic acid (AA) 대사에 관련된 여러 효소들의 발현 양상에 따라 cyclooxygenase-2 (COX-2) 특이적인 억제시 AA 대사 평형의 이동 발생에 의한 암세포 내 미세 변화가 일어날 수 있음을 실험적으로 확인하고자 하였으며, 2차년도에서는, COX-2 억제제 의해 변형된 AA 대사의 작용 변화에 의해 우리가 기대하는 COX-2 억제 수단의 항암 효과가 기대와 달리 안 좋을 수도 있고, 오히려 COX-2 무관한 반응처럼 보이며 더 우수한 항암효과를 나
(연구 목적)
- 1차년도에서, 특정 암세포에서 arachidonic acid (AA) 대사에 관련된 여러 효소들의 발현 양상에 따라 cyclooxygenase-2 (COX-2) 특이적인 억제시 AA 대사 평형의 이동 발생에 의한 암세포 내 미세 변화가 일어날 수 있음을 실험적으로 확인하고자 하였으며, 2차년도에서는, COX-2 억제제 의해 변형된 AA 대사의 작용 변화에 의해 우리가 기대하는 COX-2 억제 수단의 항암 효과가 기대와 달리 안 좋을 수도 있고, 오히려 COX-2 무관한 반응처럼 보이며 더 우수한 항암효과를 나타낼 가능성을 본 연구자가 실험적으로 적절히 조절된 실험 모델 확립을 통해 확인하고자 하였다. - 나아가 COX-2 특이적 억제 수단의 적용 가치를 향상시킬 수 있는 최적 조건을 규명하며, 이를 통해 항암치료에서 COX-2의 분자적 타겟으로서의 가능성 판단에 있어 중요한 실험적 자료를 확보, 제시하여 현재 그 가능성에 대한 판단이 혼란스러운 COX-2 억제 수단에 대한 연구시각의 다각화의 필요성 및 항암치료의 타겟으로서 COX-2 중요도 판단에 새로운 자료의 제시하고자 하였다.
(연구 결과)
- 본 연구에서는 AA 대사 관련 3가지 pathway에서 각각 대표인자로서, COX2, 5LO, CYP2J2를 각각 선택하여 두경부암 및 대장암세포주들에서 이들의 발현 양상을 분석하는 것으로 본 연구를 시작하였음. - 일부 두경부암세포주들에서, COX2외에 SLO, CYP2J2의 과발현을 확인하고, COX2 특이적 억제제 적용시 5LO의 활성이 증가함을 관찰하였으며, COX2와 5LO의 동시 억제를 통한 VEGF 생성 억제 가능성도 확인하였음. - 2년차에서는 실험적으로 제한된 모델을 활용하여, COX2+5LO, COX2+CYJ2J2 각각 유전자 이입한 대장암세포주 모델에서도 유사하게 본 연구자의 가설처럼, COX2 억제시 활성이 증가하는 5LO, CYP2J2 pathway의 작용으로 COX2 억제의 효과가 두드러지지 않을 수 있음을 확인한 바, COX2 억제제의 효율적인 적용을 위해서는, 이러한 인자에 대한 사전 검토가 선행되는 것이 그 효과를 증대시킬 수 있는 하나의 방법임을 제시할 수 있었음.
(기대효과)
- 암화에서 AA 대사에서의 역할 분석에서, COX, LOX, CYP중에서 어느 한쪽을 적절히 통제후 구분하여 진행한 이전 연구 보고가 아직 없으므로, 본 연구자의 결과는 암세포의 성장에서 COX억제 수단의 진정한 가치를 새롭게 제시할 수 있을 것이다.
- 본 연구팀의 가설 입증으로, COX-2 억제 수단 적용의 항암치료에서의 적용기준을 새롭게 제시할 것이며, AA대사 모델이외에, 이와 유사한 특성을 가지는 암유발 인자들의 억제 수단의 개발에서 그 효과 증대 및 개선을 위한 중요한 아이디어를 제공하게 될 것이다.
- 본 연구자의 가설 확인으로, 최적 모델의 규명을 통해, 특정 암종에서만의 적용으로 COX-2 억제 수단의 사용이 제한될 가능성이 있으나, 뛰어난 항암효과를 보이는 암종을 실험적으로 명확히 확인함으로써, 아무런 부작용이 없는 항암 수단의 확보를 가능하게 하여 molecular targeted therapy로서의 기대치를 진정으로 충족시키게 될 것이다.
- 본 연구의 성공은, 다양한 암종을 대상으로 한 연구 진행을 파생시킬 수 있을 것이며, 차후에 암환자들에서의 임상 자료가 다양하게 확보되면, 빠른 시간내에 개선된 항암 치료법을 실제 임상적에서 적용할 수 있게 될 것이다.
- 본 연구팀의 가설 증명을 통해 COX-2 억제제의 항암치료에서의 적용 가치가 상승된다면 현재 논란의 소지가 있는 COX-2 특이적 억제제를 대체할 차세대의 약제의 개발 필요성이 대두되어 부작용이 현저히 감소된 새로운 COX-2 특이적 발현 억제제나 개선된 활성 억제제의 개발이 이루어질 수 있을 것이다.
- COX 억제제는 이미 임상적 치료에 다양하게 이용되고 있는 약제이므로, 본 연구와 같은 관찰이 다양한 암종에서 실시되어 충분한 근거 자료가 확보되어, 그 복용 효과가 우수할 것으로 기대되는 암종의 환자의 수술전후의 복용 또는 항암치료와의 병행을 통해 빠른 시간 내 실제 암환자의 치료에 응용되어 환자의 고통 경감에 기여 할 수 있을 것으로 사료됨.
Abstract
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The observed over-expression of cyclooxygenase-2 (COX -2) in many types of cancer has highlighted this molecule as a potential target for therapeutic intervention. Also, it has been recently found that 5-lipoxygenase (5-LO) and cytochrome P450-2J2 (CYP2J2), another participants of arachidonic acid (
The observed over-expression of cyclooxygenase-2 (COX -2) in many types of cancer has highlighted this molecule as a potential target for therapeutic intervention. Also, it has been recently found that 5-lipoxygenase (5-LO) and cytochrome P450-2J2 (CYP2J2), another participants of arachidonic acid (AA) metabolismmight have enough action to promote cancer cell viability through several mechanisms similar to those of COX-2. In head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cell lines, we found that 5-LO is up-regulated as well as COX-2. Although COX-2 was highly expressed in all tested cell lines, several COX-2 inhibitory chemicals at low doses required to block COX-2 activity showed little growth inhibitory effect in our model. From these observations, we considered the possible interaction between COX-2 and 5-LO in AA metabolism to improve anti-cancer effect of COX-2 inhibition. Although low doses of NS-398 (~12.5uM) - COX-2 selective inhibitor and REV5901(~6.25uM) - 5-LO inhibitor were enough to block synthesis of PGE2 and L TB4, they showed little cell growth inhibition of SNU-1041 individually. However, the combined treatment of NS-398 and REV5901 showed much better anti-cancer effect than any single application of them. We observed that COX - 2 inhibition increased L TB4 produced by 5-lipoxygenase in all tested cells. From these findings, we assume that the combined inhibition of COX-2 and 5-LO related to AA metabolism should be necessary to overcome low efficacy of single inhibition of COX-2 and reduce the unexpected side effect by high doses of chemicals than it would be the optional modality in cancer cell with both expression of COX-2 and 5-LO. In another words, observation on expression of other factors related to AA pathway might be needed to optimize treatment efficiency of COX-2 inhibition in any cancer patients.
목차 Contents
- I. 연구개발결과 요약문 ...4
- 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 ...4
- Project Summery ...6
- II. 연구개발과제 연구결과 ...7
- 1. 연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...7
- 2. 연구개발과제의 연구대상 및 방법 ...15
- 3. 연구개발과제의 연구개발결과 ...19
- 4. 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...27
- 5. 연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ...28
- 6. 연구개발과제의 활용계획 ...32
- 7. 참고문헌 ...32
- 8. 첨부서류 ...33
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