보고서 정보
주관연구기관 |
연세대학교 산학협력단 |
연구책임자 |
박영년
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2009-03 |
과제시작연도 |
2008 |
주관부처 |
보건복지가족부 |
사업 관리 기관 |
한국보건산업진흥원 Korea Health Industry Development Institute |
등록번호 |
TRKO201000000197 |
과제고유번호 |
1355059078 |
사업명 |
국립암센터연구소지원 |
DB 구축일자 |
2015-01-08
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키워드 |
이형성결절.조기간암.병리진단.표지자.생검.Dysplastic nodule.early hepatocellular carcinoma.Pathological diagnosis.marker.biopsy.
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초록
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$\circ$ 연구목표
만선 간질환에서 발생하는 조기 간암 및 전암 병변의 객관적 진단 기준을 확립하고 효과적이고 경제적인 진단 표지자를 개발하여, 병리진단의 표준화를 완성하고 임상의사들에게 최대한의 병리정보를 제공함.
$\circ$ 연구내용
$\cdot$ 조기간암 및 전암병변의 객관적인 병리학적 진단기준의 개발
- 경계영역성 병변 (borderline lesion)의 간 결절 조직 수집 및 임상정보의 구축
- 기존의 International W
$\circ$ 연구목표
만선 간질환에서 발생하는 조기 간암 및 전암 병변의 객관적 진단 기준을 확립하고 효과적이고 경제적인 진단 표지자를 개발하여, 병리진단의 표준화를 완성하고 임상의사들에게 최대한의 병리정보를 제공함.
$\circ$ 연구내용
$\cdot$ 조기간암 및 전암병변의 객관적인 병리학적 진단기준의 개발
- 경계영역성 병변 (borderline lesion)의 간 결절 조직 수집 및 임상정보의 구축
- 기존의 International Working Party의 진단기준을 이용한 진단의 일치율 현황 파악
- 객관적인 병리학적 진단기준 개발
$\cdot$ 조기간암 및 전암병변의 객관적인 새로운 표지자 개발 및 평가
- glypican-3, HSP70, glutamine synthetase 등에 대한 면역염색을 시행하여 진단 표지자로서의 유용성 평가
$\cdot$ 개발한 전암성 병변과 조기 간암의 객관적인 병리진단 기준 및 표지자의 유용성 평가와 최적화
$\cdot$ 전암 병변 및 조기간암의 생물학적 특성 검색
-p16, p21, p27, Tp53, PCNA, Ki-67, TUNEL, micronuclei,$\gamma$H2AX, 등에 대한 면역조직화학염색을 수행하여 생물학적 특성을 검색함.
$\circ$ 연구결과
$\cdot$ 조기간암 및 전암병변의 객관적인 병리학적 진단기준의 개발
- Nuclear atypia, nuclear/cytoplasmic ratio, architectural atypia 에 대한 객관적인 진단기준을 확립하고 표준시료를 제작함.
- nuclear atypia, nuclear/cytoplasmic ratio, architectural atypia 항목의 합을 결절지수로 검색한 결과 large regenerative nodule: 2-5, low grade DN: 4-6, high grade DN: 5-9, HCC well differentiated: 8-12, HCC moderate -poorly differentiated: 10-13점의 분포를 보임.
- 이상의 소견으로 8 점 이상의 지수를 보이는 간결절은 고분화도의 HCC의 가능성이 있으므로 진단 시 주의를 요함.
$\cdot$ 조기간암 및 전암병변의 객관적인 새로운 표지자 개발 및 평가
- 절제된 간결절 병변 조직에 glypican-3, HSP70, glutamine synthetase의 3가지 표지자를 적용하여 표지자의 종류에 관계없이 2개가 양성 반응을 보이면 early HCC wd 진단에 72% 의 민감도와 100%의 특이성을 보임.
- 간생검조직에서는 glypican-3, HSP70, glutamine synthetase의 3가지 표지자를 적용하면 early HCC wd 진단에 민감도 53%, 특이도 100%의 결과를 보임.
- 이상의 결과로 glypican 3, heat shock protein 70, glutamate synthetase는 조기 간암 및 진행성 간암의 조직학적 진단에 유용한 표지자로서 특히 early hepatocellular carcinoma와 high grade dysplastic nodule의 감별진단에 유용함.
- 간암 세포의 간질조직으로 침습하는 소견은 간암의 진단에 중요한 소견으로서, cytokeratin (CK)7 또는 CK19 를 표지 자로 이 용하면 CK7/19를 표지되는 담소관 반응 (ductular reaction)이 조각괴사 주위에서는 흔히 관찰되는 반면 암세포가 간질조직을 침윤 한 부위에서는 관찰되지 않아 분화가 좋은 간암의 감별에 도움이 됨을 밝힘.
$\cdot$ 전암 병변 및 조기간암의 생물학적 특성 검색
- High grade DN 은 고분화도의 HCC 와 매우 유사한 생물학적 특성을 보였음.
- Low grade DN 은 형태학적 이형성의 정도는 미미하나, 생물학적 특성은 간경변증에 비 하여 진행된 특성을 보여 단순 거재재생결절 (large regenertiave nodule) 과는 다른 생물학 적 특성을 가진 결절성 병변으로 생각함.
$\cdot$ 본 연구 결과를 국외SCI 학술지 4건( IF 합 26. 692), 국내 SCIE 1편, 국내 비SCIE 1편에 발표함.
$\cdot$ 본 연구제로 석사 4명, 박사 명의 인력을 지원함.
Abstract
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The Aim of Project
This study was performed to develop the objective pathological criteria and markers for diagnosis of well differentiated hepatocellualr carcinoma (HCC). Hepatocellular nodules in cirrhosis include regenerative (large regenerative, LRN) and dysplastic (low and high grade, LGDN a
The Aim of Project
This study was performed to develop the objective pathological criteria and markers for diagnosis of well differentiated hepatocellualr carcinoma (HCC). Hepatocellular nodules in cirrhosis include regenerative (large regenerative, LRN) and dysplastic (low and high grade, LGDN and HGDN) nodules, early and grade 1 HCC, and overt HCC. The differential diagnosis may be particularly difficult when lesion such as HGDN and early HCC are involved.
Method and Result:
1) Development of objective pathological criteria for differential diagnosis of hepatic nodules
The precursor lesions for the development of HCC are believed to be HGDNs. These lesions have atypical and proliferative features that distinguish them from normal or cirrhotic liver but are not sufficient for the diagnosis of carcinoma. Accurate diagnosis of dysplastic nodules and well differentiated HCC requires skill and experience and it is more difficult on needle biopsies. We developed more objective diagnostic criteria and graded the following factors; nuclear atypia, N/C ratio, and architectural atypia. When these three components are summed, the hepatic nodules $\geq8$ might have possibility of HCC wd and more careful pathological evaluation is required.
2) Development of early HCC markers
We investigated the diagnostic yield of a panel of 3 putative markers of hepatocellular malignancy such as HSP70, glypican 3 (GPC3), and glutamine synthetase (GS). We selected 52 surgically removed nonmalignant nodules (15 LRNs, 15 LGDNs, 22 HGDNs) and 53 HCCs (10 early, 22 grade 1, and 21 grade 2-3) and immunostained them for HSP70, GPC3, and GS. We identified 2 main phenotypes: (1) all negative, seen in 100% LRN and LGDN, 73% HGDN and 3% early HCC-GL (2) all positive, a feature detected in less than half the early HCC-Gl. Using a 3-marker panel, when at least 2 of them, regardless which, were positive, the sensitivity and specificity for the detection of early HCC-Gl were respectively 72% and 100%; the most sensitive combination was HSP70/GPC3 (59%) when a 2-marker panel was used.
Whereas when 3 markers were applied in a series of liver biopsies of LRNs (n = 13), LGDN (n=21), HGDN (n=50), very well-differentiated (VWD) (n=17), well-differentiated (WD-Gl)(n=40) and G2-3 (n=35) HCC, the sensitivity and specificity for the detection of early HCC-Gl were respectively 72.9 and 100% (two markers are positive regardless of which). In conclusion, the adopted panel of 3 markers is very helpful in distinguishing early HCC-Gl from dysplastic nodules arising in cirrhosis.
Stromal invasion is one of the main features used to distinguish HGDN from HCC wd. The authors hypothesized that ductular reaction (DR) takes place around noninvasive hepatocellular nodules but not within the stroma contiguous to invasive HCC. DR/cytokeratin 7 (CK7)- positive patterns were evaluated in 105 resected small hepatic nodules according to the level of invasion. DR characteristically was absent at the stromal-invasive, leading edge of tumor cells in both minimally invasive HCCs (focal loss of DR/CK7) and overtly invasive HCCs (diffuse loss of DR/CK7). The DR patterns in 41 needle-biopsy samples were similar to the patterns observed in resected nodules. In conclusion, DR/CK7 immunostaining may help to identify small foci of invasion and to distinguish noninvasive, high-grade DNs from both minimally invasive and overtly invasive HCCs.
3) Characterization of biological characteristic of hepatic nodules
We studied p16, p21, p27, Tp53, PCNA, Ki-67, TUNEL, micronuclei, $\gamma$H2AX, $\beta$-gal in various hepatic nodules and biological characteristics of HGDNs were very similar to those of HCCs. Whereas biological characteristics of LGDNs were not similar to those of cirrhotic nodules. Theses findings suggest that LGNDs are not biologically innocent lesion although the histological atypia is mild and further investigation is required to characterize this lesion.
목차 Contents
- 연구개발과제 연구결과 ... 8
- 1. 연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 8
- 2. 연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 12
- 3. 연구개발과제의 연구개발결과 ... 14
- 4. 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 27
- 5. 연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 28
- 6. 연구개발과제의 활용계획 ... 42
- 7. 참고문헌 ... 43
- 8. 첨부서류 ... 44
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