초록 ▼

세포분열은 모든 생명체의 기본적인 과정이며 세포 분열시 딸세포로의 정확한 유전정보의 전달은 세포의 생존에 있어 필수적인 문제이다. 진핵생물에서는 DNA 복제가 일어나는 동안 복제된 sister chromatids는 cohesin이라고 불리는 분자체에 의해 물리적으로 단단히 결합되어 염색체쌍을 이루게 된다. 세포 분열시에 딸염색체는 centrosome에서 뻗어나온 방추사에 의해 양쪽으로 나뉘려는 압력을 받게 되고 모들 염색체가 압력을 받게 되면 cohesin이 염색체에서 떨어지면서 두 개로 분리되어 각각의 세포로 이동된다. 이 과정에

세포분열은 모든 생명체의 기본적인 과정이며 세포 분열시 딸세포로의 정확한 유전정보의 전달은 세포의 생존에 있어 필수적인 문제이다. 진핵생물에서는 DNA 복제가 일어나는 동안 복제된 sister chromatids는 cohesin이라고 불리는 분자체에 의해 물리적으로 단단히 결합되어 염색체쌍을 이루게 된다. 세포 분열시에 딸염색체는 centrosome에서 뻗어나온 방추사에 의해 양쪽으로 나뉘려는 압력을 받게 되고 모들 염색체가 압력을 받게 되면 cohesin이 염색체에서 떨어지면서 두 개로 분리되어 각각의 세포로 이동된다. 이 과정에서 정확한 염색체 분열은 세포의 생존에 필수적이고 잘못된 분열이 일어날 경우 유전정보의 손실을 가져와서 세포가 생존하지 못하거나 암세포로 발전하는데 원인을 제공하게 된다. 이러한 cohesin complex의 조절단백질로 알려진 Efo2은 putative acetyl-transferase로, DNA가 복제되는 S기에 작용하여 복제를 통해 생성된 딸염색체를 cohesin이 결합시키는 기전 (cohesion establishment)에 관여 한다.
본 실험실에서는 human Efo2 complex를 순수 분리하여 그 구성 단백질을 동정하였고, 그 결과를 바탕으로 Efo2의 알려지지 많은 새로운 기능인 히스톤 변형을 통한 전사 활성의 조절에 초점을 맞추어 연구가 진행되었다. Efo2는 다양한 히스톤 변형 효소들, G9a, Suv39h1, SetDB1 (히스톤 메틸화 효소), LSD1 (히스톤 탈메틸화 효소). 그리고 HDAC1/2 (히스톤 탈아세틸화 효소)등과 상호 결합을 통해 전차 활성을 억제한다는 새로운 사실을 발견하였다. Efo2 유전자의 이상에 의해 생기는 Roberts syndrome 질병의 다양한 발달기전의 이상을 설명하는 기초적인 연구 자료로 이용될 수 있을 것으로 기대된다. Roberts syndrome은 pre-natal, postnatal growth retardation, microcephaly, bilateral cleft lip, 그리고 mesomelic symmetric limb reduction 등의 다양한 발달 기전의 이상을 보이는 autosomal recessive disorder이다. 이상의 연구 결과로 Efo2은 서로 독립적인 두가지 기전, 즉 유전자 전사 조절과 세포 주기상의 cohesion establishment에 관여한다는 사실을 확인하였다.

Abstract ▼

To maintain genetic stability, genetic materials must be properly transmitted during cell division. To accomplish this, newly replicated sister chromatids are physically held together by cohesin complex until the onset of anaphase. Cohesin complex binds to DNA before S phase, and sister chromatid co

To maintain genetic stability, genetic materials must be properly transmitted during cell division. To accomplish this, newly replicated sister chromatids are physically held together by cohesin complex until the onset of anaphase. Cohesin complex binds to DNA before S phase, and sister chromatid cohesion is established during S phase by Eco1/Ctf7. Ecol is essential for establishing cohesion between sister chromatids, but is dispensable for binding of cohesin to chromatin before S phase and for maintenance of cohesion during G2 phase. Efo2 (Esco2) is mutated in the human genetic disorders, Roberts syndrome (RS) and SC phocomelia. RS and SC phocomelia patients show developmental abnormalities such as limb reduction, slow growth, and mental retardation, and cells from these patients shows chromosome cohesion and segregation defects. However, very little is known about these proteins. Although Eco1 is essential for cohesion establishment and a mutation of Efo2 is the cause of Roberts syndrome, the precise mechanisms of action of Eco1 and Efo2 have not been elucidated.
Here, we report that Efo2 interacts with several component proteins of the CoREST complex, including a transcription corepressor CoREST, histone demethlyase LSD1, HDAC1, HDAC2, BRAF35, and PHF21A. Esco2 also interacts with various histone methyltransferases Suv39h1, SETDB1 and G9a. Efo2 complex purified from HeLa nuclear extract possesses histone H3 K9 methylation activity and functions as a transcription repressor. Esco2 fused to Gal4 DNA binding domain represses transcription by increasing methylation of histone H3 K9 in the promoter region. These results suggest a novel function of Esco2 in transcription repression through modulation of the chromatin structure.

목차 Contents

• 연구개발과제 연구결과 ...6
• 1. 연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...6
• 2. 연구개발과제의 연구대상 및 방법 ...8
• 3. 연구개발과제의 연구개발결과 ...9
• 4. 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...25
• 5. 연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ...26
• 6. 연구개발과제의 활용계획 ...30
• 7. 참고문헌 ...31
• 8. 첨부서류 ...34