초록 ▼

□ 연구개요
본 연구실의 선행 연구를 통해 DNA 이중가닥 절단(DSB)에 대한 세포 반응에서 MRN 복합체의 안정성이 조절됨을 확인하였으나, 이들의 조절 기전은 전혀 알려져 있지 않았음. 본 연구에서는 세포내 탈유비퀴틴화 효소 탐색을 통해 MRN 복합체의 안정성 조절에 관여하는 탈유비퀴틴화효소 Usp28과 Usp2를 찾아내었고, 이들이 RecQL4 의존적으로 MRN 복합체와 결합하고, DSB 부위에 결합하여 Skp2 의존적으로 유비퀴틴화된 Nbs1 단백질의 유비퀴틴을 제거하여 DSB 부위에 결합한 MRN 복합체의 안정성을 유

□ 연구개요
본 연구실의 선행 연구를 통해 DNA 이중가닥 절단(DSB)에 대한 세포 반응에서 MRN 복합체의 안정성이 조절됨을 확인하였으나, 이들의 조절 기전은 전혀 알려져 있지 않았음. 본 연구에서는 세포내 탈유비퀴틴화 효소 탐색을 통해 MRN 복합체의 안정성 조절에 관여하는 탈유비퀴틴화효소 Usp28과 Usp2를 찾아내었고, 이들이 RecQL4 의존적으로 MRN 복합체와 결합하고, DSB 부위에 결합하여 Skp2 의존적으로 유비퀴틴화된 Nbs1 단백질의 유비퀴틴을 제거하여 DSB 부위에 결합한 MRN 복합체의 안정성을 유지하는 새로운 조절기전을 확인하였으며, 이 두 탈유비퀴틴화효소의 기능이 DSB 반응에 필수적임을 확인하였음. 이를 통해 인간 세포의 유전체 안정성 유지에 필수적인 DSB에 대한 세포 반응의 새로운 조절 기전을 규명하고, 기초 의학 발전과 노화, 발암,기타 유전 질환의 표적 및 치료제 개발에 크게 기여할 것으로 기대됨.

□ 연구 목표대비 연구결과
1) 탈유비퀴틴화효소에 의한 이중가닥절단 (DSB) 반응의 새로운 조절 작용 확인
- RecQL4 결핍 세포를 이용한 탈유비퀴틴화효소 탐색 시스템 구축
- 탐색 결과 Usp28과 Usp2의 MRN 안정성 조절 작용 확인
2) DNA DSB 반응에서 탈유비퀴틴화 효소의 조절 기전 규명
- 탈유비퀴틴화효소 Usp28과 DSB 반응 인자의 상호작용과 DSB 부위 결합 특성 규명
- 이를 통해 Usp28과 MRN의 결합이 RecQL4와 DNA-PK 의존적이고,
- Usp28이 MRN의 구성 요소인 Nbs1과 직접 결합할 수 있으며,
- Usp28의 DSB 부위 결합에 DNA-PK와 RecQL4 helicase 활성이 필요함 확인.
3) 탈유비퀴틴화효소에 의한 DSB 반응의 조절 작용 규명 및 새로운 조절 모델 제시
- Nbs1의 유비퀴틴화 억제에 의해 MRN 안정성이 증가하고 DSB 반응이 회복됨 확인
- Usp28 또는 Usp2의 발현에 의해 RecQL4 결핍 세포의 DSB 반응이 회복됨 확인
- Usp28과 Usp2의 기능이 동시에 결여된 경우 정상세포에서 DSB 반응의 결실 확인
- 위 결과로부터 DSB 반응 동안 탈유비퀴틴화효소에 의해 MRN 복합체의 안정성이 유지되는 DSB 반응의 새로운 조절 모델을 제시하였음.

□ 연구개발결과의 중요성
1) 유전체 안정성 유지에 필수적인 핵심 생명 현상 이해에 기여.
- DSB는 세포 독성이 가장 큰 DNA 손상으로
- DSB로부터 세포를 보호하는 핵심적인 생명 현상 이해에 크게 기여.
2) 기초 의학 및 생물학 발전에 기여
- DSB 반응의 결함은 암, 노화, 다양한 유전질환을 유발함.
- DNA 수선, 발암, 노화 관련 의학 및 생물학 발전에 크게 기여할 것으로 기대됨
3) 의약학 산업 발달과 국민 보건 및 복지 향상에 기여
- 유전체 불안정성에 의해 나타나는 질병의 진단, 예방, 치료에 사용될 수 있는 새로운 표적 인자를 제공

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구의 필요성 ... 4
• 2) 연구 목표 ... 4
• 3) 연구 범위 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 1) 탈유비퀴틴화효소에 의한 이중가닥절단(DSB) 반응의 새로운 조절 작용 확인 ... 5
• 2) DNA DSB 반응에서 탈유비퀴틴화의 조절 기전 규명 ... 8
• 3) 탈유비퀴틴화효소의 DNA 반응 조절 작용 규명 및 DSB 반응의 새로운 조절 모델 제안 ... 11
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 16
• (1) 유전체 안정성 유지에 필수적인 핵심 생명 현상인 DSB에 대한 세포 반응 이해에 기여 ... 16
• (2) 암, 노화 및 다양한 유전질환에 관련된 기초 의학 및 생물학 발전에 기여 ... 16
• (3) 의약학 산업 발달과 국민 보건 및 복지 향상에 기여 ... 16
• 4. 참고문헌 ... 17
• 5. 연구성과 ... 17
• 대표적 연구실적 ... 18
• 끝페이지 ... 23