초록 ▼

1. A668 작용기전 : Akt의 phosphorylation을 억제시켜 FOXO3의 탈인산화 유도로 RhoB 발현증가와 apoptosis 활성화 및 mTor signaling 억제로 항암 효과를 나타냄 2. RhoB 전사조절 규명: RhoB-Luciferase reporter assay, deleted RhoB promoter 제조, oligo-biotin binding assay, inhibitor assay를 통해 p300과 c-Jun 및 PARP가 complex를 이루어 RhoB promoter의 p300 site에 bi

1. A668 작용기전 : Akt의 phosphorylation을 억제시켜 FOXO3의 탈인산화 유도로 RhoB 발현증가와 apoptosis 활성화 및 mTor signaling 억제로 항암 효과를 나타냄 2. RhoB 전사조절 규명: RhoB-Luciferase reporter assay, deleted RhoB promoter 제조, oligo-biotin binding assay, inhibitor assay를 통해 p300과 c-Jun 및 PARP가 complex를 이루어 RhoB promoter의 p300 site에 binding하여 RhoB의 전사를 증가시킴 3. 약물기전 검증시스템 : luciferase 또는 CFP를 활용한 RhoB reporter 시스템을 구축하여 유도체 약물의 스크리닝 및 선도물질 기전연구에 활용할 에정임 4. 세포사멸과 RhoB 상호작용 network : RhoB와 RNFAIP1과의 상호작용을 규명하고 apoptosis 증가에 미치는 영향 및 RhoB의 knockdown에 의한 apoptosis의 감소효과를 보임으로써 두 단백질의 상호작용의 역할을 증명함 5. 프리포뮬레이션 및 안정성 : 비극성용매 및 알코올류에서 높은 용해도, pKa=6.3, Logp=2.4, 평형수분=3.6% 이었, DSC 및 XRD 등으로 고유의 파라미터 확인하였고, 가혹시험에서 유연물질을 확인하였고, 안정성도 확인함 6. 독성시험 : 랫드를 이용한 단회독성에서 LD50은 수컷 51.02mg/kg, 암컷 60.28mg/kg로 관찰되었고, 2주반복 DRF 결과 40mg/kg을 고용량군으로 설정하였으며, hERG current 시험에서는 0.3, 1uM에서 유의한 억제현상을 보였고, $IC_{50}$ 값은 0.27±1.36 uM 판단됨

Abstract ▼

The Rho proteins, the ras super-family of more than 20 members including RhoA, RhoB, RhoC, Rac1 and cdc42 (Huang and Prendergast, 2006), regulate actindynamics, cell proliferation, apoptosis, gene expression, and multiple other common cellular functions (Fritz and Kaina, 2000; Fritz and Kaina, 2006;

The Rho proteins, the ras super-family of more than 20 members including RhoA, RhoB, RhoC, Rac1 and cdc42 (Huang and Prendergast, 2006), regulate actindynamics, cell proliferation, apoptosis, gene expression, and multiple other common cellular functions (Fritz and Kaina, 2000; Fritz and Kaina, 2006; Prendergast, 2001; Wallar et al., 2007). Despite an 85% amino acid homology among RhoA, RhoB, and RhoC, these proteins interact with certain regulators and have distinct functions preferentially (Wheeler and Ridley, 2004).
RhoB is expressed at very low levels in 130 human cancer cell lines (Wang et al., 2003a) and cancer patients (Adnane et al., 2002; Mazieres et al., 2003). RhoB prevents oncogenes such as EGFR, ErbB2, Ras, and Akt from inducing tumor survival, malignant transformation, invasion, and metastasis (Jiang et al., 2004a; Jiang et al., 2004b). RhoB overexpression inhibits oncogenic signaling in both cultured human cancer cell lines and tumor growth in nude mice; furthermore, it induces apoptosis ((Du and Prendergast, 1999)Chen et al., 2000). Also, interaction of RhoB and TNFAIP1 seems to be involved in apoptosis of NUGC-3 cells (Kim et al., 2009). However, the mechanism through which RhoB induces apoptosis as well as the downstream targets of RhoB, is not clearly elucidated. Therefore, RhoB appears to be an interesting target gene in cancer patients.

목차 Contents

• 제출문 ... 1
• 보고서 초록 ... 2
• 요약문 ... 3
• SUMMARY ... 11
• CONTENTS ... 17
• 목차 ... 18
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 19
• 제1절 연구개발의 목적 ... 19
• 제2절 연구개발의 필요성 ... 19
• 제3절 연구개발의 범위 ... 22
• 제2장 국내·외 기술개발 현황 ... 24
• 제3장 연구개발 수행 내용 및 결과 ... 25
• 제1절 작용기전 연구 ... 25
• 제2절 프리포뮬레이션 및 안정성 ... 59
• 제3절 독성시험 (Toxicity test) ... 69
• 제4장 목표 달성도 ... 115
• 제5장 연구개발 결과의 활용계획 ... 119
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 121
• 제7장 참고문헌 ... 123