초록 ▼

당뇨병은 현대인에게 많이 발생하는 만성질환으로 발병률이 전세계적으로 급증하고 있음. 하지만 현재까지 알려진 당뇨병 치료제들은 모두 나름대로의 문제점(부작용)을 안고 있어 새로운 당뇨병치료제의 개발이 시급함. 이러한 이유로 전 세계의 연구자와 제약회사에서는 새로운 당뇨병 치료제 개발을 위하여 노력하고 있음. 당뇨병 치료제 연구 분야중 Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) 저해제 연구는 현재 당뇨병 치료제 연구 분야에서 가장 관심을 받고 있는 분야임. 향후 당뇨병 치료제 시장에서 큰 시장을 형성할 것으로 예상됨.

당뇨병은 현대인에게 많이 발생하는 만성질환으로 발병률이 전세계적으로 급증하고 있음. 하지만 현재까지 알려진 당뇨병 치료제들은 모두 나름대로의 문제점(부작용)을 안고 있어 새로운 당뇨병치료제의 개발이 시급함. 이러한 이유로 전 세계의 연구자와 제약회사에서는 새로운 당뇨병 치료제 개발을 위하여 노력하고 있음. 당뇨병 치료제 연구 분야중 Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) 저해제 연구는 현재 당뇨병 치료제 연구 분야에서 가장 관심을 받고 있는 분야임. 향후 당뇨병 치료제 시장에서 큰 시장을 형성할 것으로 예상됨. 본 연구를 통하여 역할분담과 협력을 통해 당뇨병 치료제 전 임상 후보물질을 도출하였음. 1차년도 HTS 연구결과를 통해 확보한 독창적인 골격의 KR-64301계 유효 화합물을 도출하였고 이를 최적화 연구를 진행하여 KR-64938계 선도 화합물을 확보하였고 이의 심층 연구를 진행하여 후보물질인 KR-66223 후보물질을 도출하였음. 본 화합물 (KR-66223) 좋은 in vitro 약효 ($IC_{50}$ = 1 nM), 좋은 화합물 선택성 (다른 유사 효소에 대한 선택성 최소 10,000배 이상), 좋은 in vivo효과 (경구투여후 혈액내의 혈당측정결과, DPP-IV 효소 저해효과가 모두 현재 시판되고 있는 유일한 화합물인 Merck의 MK-0431보다 우수)를 보이고 있음. 부작용과 관련한 부분으로 CYP, Herg, cytotoxicity에 문제가 없는 안전한 화합물임. 또한 급성독성 및 유전독성에서도 문제가 없는 화합물로 밝혀짐. 본 연구에서 얻은 후보물질인 KR-66223는 현재 국외라이센싱을 추진중에 있음.

Abstract ▼

We have developed the new chemical compound, which is named KR-66223, as a dipeptidyl peptidase IV inhibitor (DPP-IV). DPP-IV is one of the most promising diabetes targets for the drug development. Our KR-66223 showed a good in vitro inhibitory activity with an IC50 of 1 nM. During the biological te

We have developed the new chemical compound, which is named KR-66223, as a dipeptidyl peptidase IV inhibitor (DPP-IV). DPP-IV is one of the most promising diabetes targets for the drug development. Our KR-66223 showed a good in vitro inhibitory activity with an IC50 of 1 nM. During the biological testing, MK-0431, which was developed by Merck and is launched on October 2006, was used as a reference compound. Our compound is 20 fold more potent than MK-0431. We tested the selectivity of KR-66223 on several DPP-IV related enzymes including DPP-2, DPP-8, DPP-9, APN, POP, Trypsin, and Elastase. it exhibited an excellent selectivity over all other enzymes, at least 10,000 fold. KR-66223 is metabolically stable in human and rat liver microsomes, so showed that 99% and 98% of the parent compound were remained after 60 min. Also KR-66223 is chemically stable in various pH conditions (pH 1, 3, 5, 7, and 9), at least, 97% of parent compound was remained after 2 days at room temperature. KR-66223 showed a moderate solubility in water with 0.55 mg/mL. KR-66223 were examined in a CYP450 inhibition assay with 5 CYP subtypes (3A4, 1A2, 2C9, 2C19 and 2D6), and exhibited no inhibition toward 5 CYP subtypes at 10 uM. We tested HerG ligand binding assay, KR-66223 showed very weak herG binding with an $EC_{50}$ of 45 uM, approximately 45,000-fold higher than the $IC_{50}$ for DPP-IV inhibition. KR-66223-ester was evaluated in vivo for their ability to reduce DPP-IV activity in normal mouse and diabetes mouse. Oral administration of KR-66223-etser at 10 mg/kg exhibited better inhibition of DPP-IV activity than MK-0431 in both mouse models. Also, KR-66223 showed silmilar or better glucose lowering to MK-0431. We determined the crystal structure of human DPP-IV complexed with KR-66223. From the acute toxicity test and AMES test, our compound (KR-66223) is proven to be safe. In conclusion, we have discovered KR-66223 as a promising DPP-IV inhibitor, which showed 1 nM in vitro activity, and displayed the good selectivity, metabolic stability, chemical stability, no CYP inhibition, no Herg binding, and safe toward acute toxicity and AMES test.

목차 Contents

• 제출문 ...1
• 보고서초록...2
• 요약문...3
• SUMMARY...5
• CONTENTS...6
• 목차...7
• 제1장 연구개발과제의 개요 ...8
• 제1절 연구개발의 목적 ...8
• 제2절 연구개발의 필요성 및 범위 ...9
• 1. 연구개발의 필요성...9
• 2. 연구개발의 범위...13
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ...16
• 제1절 국외의 연구개발동향 ...16
• 1. 당뇨병 치료제 개발 동향...16
• 제2절 국내의 연구개발동향 ...19
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...20
• 제1절 연구내용 ...20
• 제2절 실험 ...94
• 1. 베타아미노기를갖는고리화된히드라자이드유도체...94
• 2. 베타아미노기를갖는1,4-디아제펜유도체...113
• 3. 베타아미노기를갖는1,2,3-트리아제판유도체...127
• 4. Purine-2,6-dione유도체...147
• 5. 베타아미노기를갖는 Pyrazolidine 유도체...185
• 6. 베타아미노기를갖는2-싸이아졸리딘유도체...249
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ...299
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ...303
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...304
• 제7장 참고문헌 ...305