초록 ▼

- 본 연구진은 유전체사업단에서 발굴한 위암, 간암 표적 단백질을 억제할 수 있는 초기개발후보물질 발굴을 2단계 연구 목표로 설정하였음.
- 1차 년도에는 다수의 위암, 간암 표적단백질을 평가하였고, aurora kinase를 항암 표적단백질로 선정하였음.
- 2차년도에 카이네이즈의 3차 구조를 결정하였고, 이 구조를 활용하여 선도물질을 설계함. 본 연구진이 갖추어 놓은 구조기반 신약기술을 활용하여 카이네이즈를 억제하는 선도물질을 발굴하였고, 이를 평가하기 위한 효소활성도 측정, 암세포억
제 측정 등 여러 평가 시스

- 본 연구진은 유전체사업단에서 발굴한 위암, 간암 표적 단백질을 억제할 수 있는 초기개발후보물질 발굴을 2단계 연구 목표로 설정하였음.
- 1차 년도에는 다수의 위암, 간암 표적단백질을 평가하였고, aurora kinase를 항암 표적단백질로 선정하였음.
- 2차년도에 카이네이즈의 3차 구조를 결정하였고, 이 구조를 활용하여 선도물질을 설계함. 본 연구진이 갖추어 놓은 구조기반 신약기술을 활용하여 카이네이즈를 억제하는 선도물질을 발굴하였고, 이를 평가하기 위한 효소활성도 측정, 암세포억
제 측정 등 여러 평가 시스템을 갖추었음.
- 3차 년도에서는 선도물질의 최적화 연구를 수행하여 카이네이즈를 억제하는 우수한 초기 후보물질을 확보함. 200여종 이상의 화합물을 합성하였고, 효소에서 IC50가 20nM수준이고, 위암 간암 세포에 대한 IC50가 0.6uM로 매우 우수함. 그리고 다른 kinase에 대한 선택성도 우수하게 나왔으며, 항암제 표적으로 알려진 CDK2와 KDR도 억제함. 또한 세포의 주기를 G2-M으로 arrest시켰으며, 농도 증가 시에 암세포를 세포사멸로 유도함. 대사 안정성에서도 상당히 안정됨.
- 따라서 본 연구진은 단백질과 화합물의 결합 방식 규명을 통하여 선택성이 우수한 초기 후보물질을 발굴하였음.

Abstract ▼

Since the number of gastric and liver cancer patients are increasing in Korea, it is needed to develop efficient anti-cancer drug. Through the 21st century Frontier Research and Development program, a variety of anti-gastric and liver cancer targets were identified. The purpose of this research is t

Since the number of gastric and liver cancer patients are increasing in Korea, it is needed to develop efficient anti-cancer drug. Through the 21st century Frontier Research and Development program, a variety of anti-gastric and liver cancer targets were identified. The purpose of this research is to discover the preliminary drug candidates against the target protein of these cancers. As a first step, we analyzed the feasibility of the anti-cancer target proteins based on the level of validation as a drug target. The aurora kinase was selected as a anti-cancer target. We next determined the 3-dimensional structure of the kinase after expression and extensive purification. Further, more than 10 lead compounds were discovered by using the structure based drug discovery tools. Those compounds were selected after analyzing the enzyme inhibition activity and the anti-proliferation activity in tumor cell lines. The next step was to optimize the lead compounds to improve the activity and selectivity. One of the compounds, CGKC2464, has an inhibitory activity on the kinase with IC50 of 20nM. The IC50 of
the anti-proliferation activity was 200nM in HCT116 cells and 600nM in gastric cancer cells. Although the selectivity over the other kinases were acceptable, the inhibitor downregulates the activity of KDR and CDK2, both of which are anti-cancer targets. Importantly, the inhibitor arrest the cells at G2-M stage, which is a hallmark of aurora kinase inhibitor. In addition, those cancer cells underwent apoptosis at higher concentration of the inhibitor. We further characterized these compounds by in vitro metabolism study, resulting in desirable properties. Therefore, we discovered several compounds that showed good properties of anti-cancer drug candidates. For the next stage of research, we will optimize those
compounds by increasing the oral bioavailability as well as the safety profile in the animal. Once the preclinical candidate is determined, the candidate will be on the development stage.

목차 Contents

• 표지...1
• 제출문...2
• 보고서 초록...3
• 요약문...5
• SUMMARY...7
• CONTENTS...8
• 목차...9
• 제1장 연구개발과제의 개요 ...10
• 제1절 연구개발의 필요성 ...10
• 1. 기술적 측면 ...10
• 2. 경제, 산업적 측면 ...12
• 3. 사회, 문화적 측면 ...12
• 제2절 연구개발의 최종 목표 및 범위 ...12
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ...14
• 제1절 연구사례의 조사 ...14
• 제3장 연구개발 수행 내용 및 결과 ...17
• 제1절 1차년도 연구결과 ...17
• 1. 구조기반 신약연구표적 유전자 선정 ...17
• 2. 구조기반 선도물질설계 기술구축 ...19
• 3. KDR 억제제 선도물질 발굴 ...21
• 제2절 2차년도 연구결과 ...25
• 1. Aurora kinase 억제제 신규 선도물질 발굴 ...25
• 2. Aurora kinase 억제제 최적화가능 선도물질 발굴 ...30
• 제3절 3차년도 연구결과 ...33
• 1. Aurora kinase 억제제 초기후보물질 1종 이상 발굴 ...33
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ...39
• 제1절 연구목표 및 평가의 착안점 ...39
• 제2절 연구목표 달성도 및 내용 ...40
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ...42
• 제1절 추가 연구의 필요성...42
• 제2절 특허의 사업화 계획 및 기술가치 분석...42
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...45
• 제7장 참고문헌 ...47