초록 ▼

본 연구의 목표는 새로이 개발되고 있는 항암제의 평가방법 및 이를 효과적으로 이용하기 위하여 선진 외국의 규정 및 사례분석을 통한 새로운 항암제 심사지침 및 임상시험 평가지침 마련하고, 표적항암제의 과학적 평가 기법수립을 위한 전임상연구모델을 개발하고, 항암제 정보방에 새로운 컨텐츠를 수재함으로 새로운 항암제의 평가 지침을 마련하고자 하였다. 자문회의에 결과에 의하면 새로운 항암제는 종양의 성장과 진행에 관여하는 유전자의 활성을 억제할 수 있는 물질을 이용하는 경우가 있고, 기존의 항암제 보다 세포 독성이 적은 것으로 보고되고 있기

본 연구의 목표는 새로이 개발되고 있는 항암제의 평가방법 및 이를 효과적으로 이용하기 위하여 선진 외국의 규정 및 사례분석을 통한 새로운 항암제 심사지침 및 임상시험 평가지침 마련하고, 표적항암제의 과학적 평가 기법수립을 위한 전임상연구모델을 개발하고, 항암제 정보방에 새로운 컨텐츠를 수재함으로 새로운 항암제의 평가 지침을 마련하고자 하였다. 자문회의에 결과에 의하면 새로운 항암제는 종양의 성장과 진행에 관여하는 유전자의 활성을 억제할 수 있는 물질을 이용하는 경우가 있고, 기존의 항암제 보다 세포 독성이 적은 것으로 보고되고 있기 때문에 표적항암제의 안전성 및 효능 평가에 기존 항암제의 평가방법을 적용하는 것은 많은 문제점이 있다. 표적항암제의 안전성에 대한 문제는 기존의 항암제의 안전성과 일치하는 점이 있고, 기존의 항암제와는 다르게 표적항암제의 효과 평가에 있어서 biomarker의 사용을 권장하였다. 새로운 항암제에 관한 자료를 FDA, EMEA, PMDA에서 확보, 분석하고, ICH의 권고사항을 참조하여 새로운 항암제의 평가 기법 및 임상시험을 위한 지침서를 제시하고자 한다. 또한 새로운 항암제의 과학적 평가를 위한 전임상 모델을 개발하여, 표적항암제의 안전성 및 효과를 규명하고자 하였다. 이를 위하여 우선적으로 SOP에 관련하여 심사 위원회 (Review Board)와 자문 위원회 (Advisory Committee)를 구성하여 확보된 자료를 분석한 후, ICH의 권고에 의거하여 새로운 항암제의 임상시험 평가 지침서 마련을 위한 가이드라인을 제시하였다. 새로운 항암제의 과학적 평가 방법의 전임상 모델을 개발에 있어,
종양세포의 성장 및 진행에 관여하는 cis-acting enhancer element의 활성을 분석할 수 있는 reporter system으로 표적항암제에 의한 활성 억제 효과를 분석할 수 있도록 개발하였다. 새로운 항암제의 안전성 및 효과를 규명하는데 현재 다양한 biomarker가 이용되고 있다. 새로운 과학적 평가 방법을 수립하기 위하여 본 연구에서 이용한 biomarker는 cis-acting enhancer element들로 이들의 transcription factor는 종양의 성장과 진행에 있어서 중요한 역할을 하며, 이러한 Transcription factor의 활성 억제는 표적항암제에 의한 표적 유전자의 활성 억제 효과에 의한 것으로 유추된다. 본 연구에서 이용되고 있는 transcription reporter system은 다양한 종양세포에서 과 발현되는 것으로 표적항암제에 의한 종양세포 성장억제와 비활성화에 밀접한 관련이 있다는 점을 고려하여, cis-acting enhancer element에 의하여 reporter gene (luciferase)이 발현될 수 있는 transcription reporter gene을 정상세포와 종양세포에 유입한 후, Gefitinib과 Bortezomib에 의한 발현 억제를 in vitro와 in vivo model에서 규명하였다. 두 항암제에 민감한 세포주에서 E2F, SRE, CRE, NF-kB, AP1의 활성이 이들의 항암제에 의하여 활성이 억제되는 것을 알 수 있었으며, 두 항암제에 내성이 있는 세포주에서는 활성 억제가 되지 않음을 알 수 있었다. 또한 항암제 정보방의 업그레이드를 통해 암환자, 암 임상시험 관련 업무 종사자, 전문 의료인에게 암 관련 임상시험에 대한 최신 정보를 체계적으로 제공하고, 신약개발 장려 및 국내 임상시험 수 준 향상을 도모하고, 항암제 관련 정보를 신속하고 정확하게 제공함으로써 일반인과 전문 의료인, 암 환자들이 항암제에 대한 최신정보를 손쉽게 얻고 이를 효과적으로 활용할 수 있도록 하였다.

Abstract ▼

Our aim for study is to evaluate target anticancer drugs and to effectively use for cancer patients. We provided newguide line for judgment of target anticancer drug and clinical trail. Also, we developed the preclinical model for evaluating its safety and its efficacy. In addition, we upgraded and

Our aim for study is to evaluate target anticancer drugs and to effectively use for cancer patients. We provided newguide line for judgment of target anticancer drug and clinical trail. Also, we developed the preclinical model for evaluating its safety and its efficacy. In addition, we upgraded and rearranged the contents in anticancer website for cancer patients and employee in hospital. Target anticancer drugs reducing activities of target genes associating with cell proliferation and tumor progression, have less toxicity when compared with conventional anticancer drugs and their efficacy was different. That was why its safety and its efficacy could not followed by judgment of conventional anticancer drugs. FDA, EMEA, and PMDA suggested that safeties for target anticancer drugs in clinical trial were very similar to those for conventional anticancer drugs, but it was very different to evaluate the efficacy of anticancer drugs. Following ICH recommendations, we provided the guide line for judgment of target anticancer drugs and clinical trial. To evaluate target anticancer drugs in preclinical and clinical trials, biomarkers were required. To provide new guide line for preclinical and clinical trial of new anticancer drug, we organized the Review Board and Advisory committee consisting of a group of clinicians taking a care of cancer patients and pharmacologist. They discussedthe SOP for approval of new anti-cancer agents based on collected data from FDA, EMEA, PMDA, and ICH. After that we provided the guideline of new ant-cancer drugs. At present, various biomarkers were used for evaluating its safety and its efficacy of new anti-cancer drugs. To improve the judgment of new anticancer drug using scientific experimental data, the activity of cis-acting enhancer element involved in survival, progression of tumor cells using reporter system was used. A set of cis-acting enhancer elements was important roles for survival, progression of tumor cells. Depending on their activities, malignancies of tumor cells could be determined. A certain gene associated with tumor progression could be a target for cancer therapy. Therefore, the activity of cis-acting enhancer elements was strongly associated with factors leading to malignancy and their activities were regulated by target anticancer drugs. To provide preclinical modeld for evaluating target anticancer drugs, we provided normal cells and tumor cells transfected with recombinant DNA having cis-acting enhancer elements and the effect oftwo anticancer drugs was examined in vitro and in vivo. Our results indicated that increasing activities of cis-acting enhancer element was found and its activities weredown-regulated by target anticancer drugs (Gefitinib and Bortezomib) in normal cells. Two anti-cancer drugs were inhibited activites of E2F, SRE, CRE, NF-kB and Ap1 in two different drug sensitive cell lines and didn't drug resistant cell lines. Also, Due to the contents (information of anti-cancer drugs) were up-grade to website in FDA, providing new and accurate anti-cancer drugs information and data to the cancer patients, cancer institute's scientists and researcher and encouraged drug development and enhanced to clinical trials.

목차 Contents

• 용역연구개발과제 최종보고서...1
• 표지...2
• 제 출 문...3
• 목 차...4
• Ⅰ. 연구개발결과 요약문...5
• (한글)...5
• (영문)...7
• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과...9
• 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...9
• 1.1 총괄연구개발과제의 목표...9
• 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도...14
• 1.3 국내.외 기술개발 현황...15
• 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법...23
• 제 1절 연구 내용 및 방법...23
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과...30
• 가. 표적 항암제의 평가기준 심사지침 마련...30
• 나. 과학적 평가 기준안에 근거한 신약 표적 항암제 (gefitinib, bortezomib)의 전임상 시험 실시 및 효능 분석...38
• 다. 항암제 정보방 개선 연구...53
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...65
• 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과...68
• 제6장 기타 주요변경사항...69
• 제7장 참고문헌...69
• 제8장 첨부서류...74