초록 ▼

축산가에서의 광범위한 항생제의 사용은 전 세계적인 문제로써, 항생제가 감염에 대한 치료적 이용뿐 만 아니라, 가축의 성장을 촉진시키는 사료로서도 이용되고 있는 실정이다. OIE의 경우 Tetracycline계 항생제를 동물 및 사람의 건강상 중요하거나 또는 항생제 내성으로 인해 중요한 경제적 결과를 초래할 가능성이 있어 관리가 필요한 항생제로 규정하고 Veterinary Critically Important Antimicrobials (VCIA)로 분류하고 있으며, WHO의 경우 인의용으로 사용되는 Tetracycline계 항생제

축산가에서의 광범위한 항생제의 사용은 전 세계적인 문제로써, 항생제가 감염에 대한 치료적 이용뿐 만 아니라, 가축의 성장을 촉진시키는 사료로서도 이용되고 있는 실정이다. OIE의 경우 Tetracycline계 항생제를 동물 및 사람의 건강상 중요하거나 또는 항생제 내성으로 인해 중요한 경제적 결과를 초래할 가능성이 있어 관리가 필요한 항생제로 규정하고 Veterinary Critically Important Antimicrobials (VCIA)로 분류하고 있으며, WHO의 경우 인의용으로 사용되는 Tetracycline계 항생제 중 Tigercycline을 Critically Important Antimicrobials (CIA)로 규정하고 있다. 국내 축산규모 및 축산환경의 실정상 항생제가 많이 사용되고 있고, 현재 정책적으로 축산동물 의 치료를 위한 항생제 및 사료첨가용 항생제 사용을 위해 수의사의 처방이나 수의사의 지도 없이 자가치료로 무분별하게 Oxytetracycline 및 Chlorotetracycline등의 항생제가 사용되고 있다. 항생제 의 오남용 및 항생제 내성 문제, 항생제 잔류 문제의 발생이 우려되고 있는 실정이다.
동물용 항생제의 사용에 의한 인체 위해도 연구는 항생제 내성과 잔류 항생제라는 두가지 측면에서 연구되고 있다. 첫째로, 축산업에서의 항생제의 남용은 가축의 질환에서의 항생제 내성의 증가, 치료 실패, 비용의 증가를 초래할 뿐만 아니라 인수공통감염균(zoonotic pathogen)에 의한 인체 감염에서의 치료 실패, 입원 기간 연장, 치료 비용 증가 등을 야기할 수 있기 때문에 제 외국 국가는 국가항생제내성관리프로그램을 운영하고 있다. 둘째로, 항생제의 과다 사용으로 인한 식품류의 항생제 잔류를 일으킬 수 있는데, 이는 직접적으로 섭취하는 사람에게 있어 과민 반응 등을 일으킬 수 있으며, 잠재적으로 장내 세균의 내성균의 획득의 문제를 야기 할 수 있다. 다만 항생제 잔류에 의한 인체의 위해성 연구는 환례의 보고가 쉽지 않으며, 실제 발생하였더라도 연관성을 찾아내기가 쉽지 않은 문제가 있어, 대개 동물 모델 수준의 연구가 진행되고 있다.
최근의 테트라싸이클린의 실험적 위해 연구에서 몇 가지 중요한 보고가 있었다. 테트라싸이클린의 사용이 장알균에서의 MLSB 내성 세균의 선택에의 압력으로 작용할 수 있다는 보고 등이 있었다. 이는 인체의 주요 내성 감염균인 VRE가 이러한 내성을 획득하게 되면 dalfosporin/guinipristin에 대한 내성을 획득할 수 있게 되어, 환자의 치료제 선택에 있어서 어려움에 직면하게 될 수 있다.
비장티푸스성 살모넬라에서의 동물유래 균주와 인체 유래 균주의 유전학적 연관성이 포르투갈 등에서 실제적으로 확인되었고, 미국 NARMS와 FOODNET의 보고에서는 다제 내성 살모네라 감염증에서 균혈증 및 입원빈도가 높었다는 보고가 있었으며, 또한 치료 농도 이하의 테트라싸이클린 투여에 도 E.coli에서의 quinolone및 beta-laetam 항생제 내성이 유발될 수 있음이 보고 되었다. 이는 축산가에서의 항생제 남용이 직간접적으로 인체 감염증의 치료를 어렵게 할 수 있다는 것이다.
이러한 문헌 연구를 배경으로 인체 유래 세균 및 가축 유래 균주의 항생제 내성률의 비교 및 분자 역학적인 연관성에 관한 연구를 시행하게 되었다. 이번 연구에서 tetracycline에 대한 내성이 E.faecium에서 인체 유래 균주에서 31.6%, 가축 유래 균주에서 72.7%, E.faecalis에서 78.3%, 88%를 보이고 있었다. 장알균의 인체 감염증에서 tetracycline을 사용하지 않으며, 몇몇 리케치아 질환을 제외하고는 teracycline을 인체 감염에 사용하지 않고, 국내의 인체용 테트라싸이클린 항생제의 생산량은 2000년 138억원, 2005년도에는 68억원으로 오히려 생산량이 줄어들고 있어, 인체에서 분리된 균주에서의 tetracycline 내성은 가축에서의 광범위한 tetracycline의 사용과 관련되어 있을 것으로 생각되었다. 이러한 항생제 내성률의 연관성을 증명하기 위해 인체 유래 장알균과 가축 유래 장알균의 분자역학적인 분석(PFGE)을 시행하였으며, PFGE pattern의 유사성을 확인할 수 있었다. 이는 가축에서의 광범위한 항생제 사용에 의하여 발생한 내성균의 인체로의 직접 전파 또는 내성 유전자의 전파를 시사하는 중요한 결과이다.
S.Enteritidis에서 tetracycliine 내성이 인체 유래 균주에서 37.5%, 가축 유래 균주에서 60% S.Typhimurium에서 73.7%, 89.4%였다. NTS 인체 감염시에도 tetracycline을 사용하지 않기 때문에 이러한 높은 내성률 또한 가축에서의 tetracycline 사용과 연관되어 있을 것으로 생각된다.
따라서 본 연구 결과 동물에서의 Tetracycline계 항생제 사용으로 인한 인체의 위해 발생 가능성이 문헌자료 및 실험연구를 통하여 제기 되었기에 안전한 축산물 생산 및 소비자 보호를 위해서는 국내실정에 적합한 Tetracycline계 항생제의 관리 방안이 필요할 것으로 생각 된다.

Abstract ▼

Wide use of antimicrobial agents in domestic farms is a problem that reaches beyond national boundaries. Nowadays, antibiotics are used not only for the therapeutic purpose, they are frequently mixed in animal feeds in order to promote 'healthier' growth of the domestic animals. In case of tetracycl

Wide use of antimicrobial agents in domestic farms is a problem that reaches beyond national boundaries. Nowadays, antibiotics are used not only for the therapeutic purpose, they are frequently mixed in animal feeds in order to promote 'healthier' growth of the domestic animals. In case of tetracyclines, it is considered that they have potentially hazardous effect on human and veterinary health. Increase in tetracycline resistance may cause problems in economical aspects. Accordingly, OIE classified the drug as a Veterinary Critically Important Antimicrobials(VCIA). Also WHO classified tigercycline, one of tetracyclines, as Critically Important Antimicrobials(CIA). In South Korea, abuse of tetracyclines such as oxytetracycline and chlorotetracycline pose as a serious problem, since the farmers commonly use the drug without the guidance or prescription of veterinarians.
Risk assessments of veterinary antimicrobials in humans are studied in two aspects; antimicrobial resistance and residual antimicrobial level.
Antimicrobial abuse in domestic animals can cause increased treatment failure among the infected animals due to increase in antimicrobial resistance. This may increase the economic burden in domestic farms. Also, increased antimicrobial resistance in zoonotic pathogens can lead to similar human health problems along with increase in medical costs. In order to prevent such crisis, various countries run national antimicrobial resistance regulation programs.
High residual antimicrobial level in domestic animals is another risk of antimicrobial abuse. Residual antimicrobial in the animals will be eventually consumed by humans through the food products. This can cause hypersensitive drug reactions in some consumers. Also in long term, accumulation of antimicrobials will gradually cause increased drug resistance in normal flora of humans. However, it is difficult to prove the connection between the residual antimicrobial levels in domestic animals and adverse effect in humans. Therefore, risk assessment of residual antimicrobial level is usually studied in animal models.
Recently, important findings concerning tetracycline abuse were reported
It is reported that the use of tetracyclines may promote the selection of MLSB resistant enterococcus. This means that VRE in humans could gain resistance to dalfosporin or guinipristin through tetracycline abuse, making it difficult to irradicate
Recently, a Portuguese group reported genetic relevance between human and animal non-typhoid salmonella. In US, NARMS and FOODNET reported that there was a rise in hospitalization by multi-resistant salmonella infection. Also, it is found that E.coli can gain resistance to quinolones or β-lactam antibiotics even with use of tetracyclines at subtherapeutic level. These results show that abuse of antimicrobials in domestic farms can complicate the matters of treating infectious diseases in humans
These background encouraged the risk assessment of tetracyclines in its drug resistance and molecular epidermiology. In this study we found that tetracyline resistance rate of E. faecium was 31.6% in humans and 72.7% in animals. Also, tetracycline resistance rate of E. faecalis was 78.3% in humans and 88% in animals. Considering the fact that the use of tetracyclines in humans is limited to several rickettial diseases and with annual national products of human tetracyclines rapidly decreasing, we can speculate that high tetracylcline resistance rates in human enterococci are related with tetracycline abuse in domestic animals. To confirm this similarities in tetracycline resistance, molecular epidermiologic study with PFGE was done. Accordingly PFGE pattern also showed similar result, giving strong evidence supporting our hypothesis.
Similar results were reproduced in non-typhoid salmonella. Tetracyline resistance rate in S.Enteritidis was 37.5% in humans and 60% in animals. S.typhimurium showed tetracycline resistance rate of 73.7%, 89.4% in humans and animals respectively. Same explanation as in case of enterococcus seems to be feasible.
This study conclude that tetracycline abuse in domestic farms can cause adverse effects in humans. To protect the consumers and promote the production of safe farm products, appropriate regulation of tetracyclines is required.

목차 Contents

• 용역연구사업 연구결과보고서 ...1
• 표지 ...2
• 제출문 ...5
• 목차 ...6
• I. 연구개발결과 요약문 ...7
• 연구결과보고서 요약문 ...7
• Summary ...10
• II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...13
• 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...13
• 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...17
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...19
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...40
• 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...42
• 제6장 기타 중요변경사항 ...43
• 제7장 참고문헌 ...43
• 제8장 첨부서류 ...44
• III. 제1세부연구개발과제 연구결과 ...45
• 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...46
• 제2장 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ...48
• 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...50
• 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...53
• 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ...54
• 제6장 기타 중요변경사항 ...55
• 제7장 참고문헌 ...55
• 제8장 첨부서류 ...56
• IV. 제2세부연구개발과제 연구결과 ...57
• 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...58
• 제2장 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ...62
• 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...65
• 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...71
• 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ...72
• 제6장 기타 중요변경사항 ...73
• 제7장 첨고문헌 ...73
• 제8장 첨부서류 ...75