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Kafe 바로가기주관연구기관 | 부산대학교 약학대학 Busan National University |
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연구책임자 | 김형식 |
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 | 한국어 |
발행년월 | 2010-02 |
과제시작연도 | 2009 |
주관부처 | 식품의약품안전청 |
과제관리전문기관 | 식품의약품안전평가원 National Institute of Food and Drug Safety Evaluation |
등록번호 | TRKO201000015741 |
과제고유번호 | 1475005103 |
DB 구축일자 | 2013-04-18 |
키워드 | 독성기전,멜라민,멜라민 유사체 |
2008년 8월 중순 중국에서 멜라민에 오염된 분유를 먹고 적어도 영아들이 사망했으며 수만명의 영아들이 병원에 입원하였으며 또한 2007년 북미에서는 중국산 wheat gluten이 첨가된 애완동물 사료를 먹은 애완동물들이 급성 신장독성으로 사망하는 사건이 발생하였다. 이들 결과를 계기로 현재까지 많은 연구에서 멜라민에 의한 신장독성 유발이 제기되었으나 그 작용 기전에 대해서는 명확하게 보고되지 않았음. 따라서 본 연구에서는 생체지표를 이용한 멜라민 및 유사체의 표적장기에서의 결석 형성에 미치는 영향 및 독성 작용 기전연구를 확립하
2008년 8월 중순 중국에서 멜라민에 오염된 분유를 먹고 적어도 영아들이 사망했으며 수만명의 영아들이 병원에 입원하였으며 또한 2007년 북미에서는 중국산 wheat gluten이 첨가된 애완동물 사료를 먹은 애완동물들이 급성 신장독성으로 사망하는 사건이 발생하였다. 이들 결과를 계기로 현재까지 많은 연구에서 멜라민에 의한 신장독성 유발이 제기되었으나 그 작용 기전에 대해서는 명확하게 보고되지 않았음. 따라서 본 연구에서는 생체지표를 이용한 멜라민 및 유사체의 표적장기에서의 결석 형성에 미치는 영향 및 독성 작용 기전연구를 확립하고자 연구하였다. 시험동물에 멜라민과 시아 눌산을 10:1 및 100:1의 비율로 섞어서 50일간 투약하였다. 연구 결과 멜라민과 시아눌산을 병용(M+CA)하여 50일간 투여시 체중의 증가가 유의하게 감소하였으며 신장독성의 지표가 되는 혈중creatinine, BUN, uric acid 등이 대조군에 비해 유의하게 증가하였다. 또한 신장 조직에서 crystal의 형성이 M+CA (63/6.3 및 630/6.3 mg/kg) 투여군에서 나타났다. 신장의 중량은 초기 노출에 의해 증가하였으나 30일간 및 50일간 투여군에서는 대조군과 큰 차이를 나타내지 않았다. 따라서 신장의 조직손상의 기전은 괴사에 의해 신장 세포의 재생에 영향을 미치는 것으로 추정되었다. In vitro에서 멜라민의 결석형성에 미치는 다양한 종류들에 factors에 대하여 연구한 결과 ascorbic acid가 멜라민의 용해도를 증가시켰으며 멜라민에 의한 생체내 흡수 및 결석 형성에 영향을 미칠 가능성이 있음을 제시하였다. 멜라민 및 유사체의 반복투여 영향에 의한 생체내 동태를 연구한 결과 멜라민의 단독으로는 반복투여에 따른 신장독성이 전혀 유발되지 않았다. 시아누르산 반복투여 시에는 일부 개체에서 약한 신장독성이 유발되기도 하였으나 대부분의 개체에서는 신장독성이 나타나지 않았다. 멜라민-시아누르산 병용투여시에는 반복투여 2-3일째부터 BUN 및 creatinine의 급격한 증가, 신장조직 내황녹색 결정 생성으로 인한 병리현상 발생, 신장의 비대화, 사망 개체의 발생 등으로 심각한 신장독성이 발현되었다. 셋째, 멜라민 및 유사체의 독성동태학적 특성을 살펴보면, 멜라민과 시아누르산의 혈중 반감기는 각각 4.19±0.97 시간 및 2.09±0.56 시간으로 매우 짧은 반감기를 갖는 특성을 나타내었다. 또한 멜라민 및 시아누르산을 경구투여하면 투여 후 1 시간째에 혈중 최고농도에 도달하고 이후 급속하게 혈중에서 소실되어 단독투여시 혈중에 축적되지 않고 정상적으로 뇨로 배설되며 신장조직 내에서는 검출되지 않는 특성을 보였다. 이상의 신장독성 평가 및 동성동태학적 연구결과를 통해 멜라민이나 시아누르산 단독투여 보다는 병용투여가 독성이 매우 강하고 신장에 치명적인 결과를 초래한다는 것을 입증하였다. 그러나 MC 병용투여로 인한 독성이 멜라민이나 멜라민 유사체에 의한 자체 독성인지, 멜라민 시아누레이트 결정체로 인한 신장 손상으로 발생되는 독성인지는 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료되었다.
Outbreaks of milk-associated renal failure in infants of china occurred in Asia and the United States of America in 2004 and 2007. They were related to the combined intoxication of cyanuric acid (CA) and melamine (M). Recently, many research have been conducted to uncover the mechanism underlying th
Outbreaks of milk-associated renal failure in infants of china occurred in Asia and the United States of America in 2004 and 2007. They were related to the combined intoxication of cyanuric acid (CA) and melamine (M). Recently, many research have been conducted to uncover the mechanism underlying the renal toxicity caused by melamine and melamine-related compounds. However, the mechanism by which melamine and cyanuric acid in combination from crystals in the kidney is remain unclear. In the present study, we investigated the renal crystal formation following the ingestion of M+CA (1:10 or 100:1) mixtures to gain insight into the M+CA-induced renal toxicity using in vitro and in vivo model systems. Moreover, we examined the toxicokinetic study using LC/MS method for the determination of plasma elimination half-life, urinary excretion and tissue distribution of melamine and cyanuric acid in animals.
In this study, body weight changes were significantly decreased in M+CA+A (63:6.3:6.3 mg/kg)- and M+CA+A (630:6.3:6.3 mg/kg)-treated groups for 8, 30 and 50 days, respectively. Oral administration of M+CA+A (63:6.3:6.3 mg/kg) for 50 days induced nephrotoxicity as determined by increased serum blood urea nitrogen (BUN), uric acid, and creatinine, reduced total protein and creatinine clearance. Kidney weights were increased only in animal treated with M+CA+A (63:6.3:6.3 mg/kg) for 8 days, but no significant difference in kidney weight observed after 30 or 50 days exposure. Histologically, epithelial degeneration and necrosis were evident in proximal and distal tubules and collecting ducts. Round, yellow-brown crystals with radiating striations were diffusely distributed through the lumen of proximal and distal tubules and collecting ducts.
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