보고서 정보
주관연구기관 |
숙명여자대학교 |
연구책임자 |
이숙향
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2006-11 |
과제시작연도 |
2006 |
주관부처 |
식품의약품안전청 |
사업 관리 기관 |
식품의약품안전청 Korea Food & Drug Administration |
등록번호 |
TRKO201000015782 |
과제고유번호 |
1470001529 |
사업명 |
독성연구개발 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
생물학적동등성.항암제.가이드라인.Bioequivalence.Anticancer Agents.Guideline.
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초록
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$\bigcirc$ 항암제의 생물학적 동등성 시험은 항암제의 독성으로 인한 피험자의 윤리적 안전성 문제를 가지고 있으므로, 시험 대상을 건강한 성인 지원자가 아닌 암환자로 변경하여 실시해야 함. 환자를 대상으로 항암제에 대한 생물학적 동등성 시험을 실시할 경우, 건강한 성인지원자를 원칙으로 하는 생물학적 동등성 시험에 따른 규정을 그대로 적용할 수 없음. 본 연구에서는 국내에서 고형암의 치료에 흔히 사용되는 UFT를 암 환자에게 투여하여 약동학적 분석을 하고, 연구결과와 문헌조사를 기반으로 항암제의 생물학적 동등
$\bigcirc$ 항암제의 생물학적 동등성 시험은 항암제의 독성으로 인한 피험자의 윤리적 안전성 문제를 가지고 있으므로, 시험 대상을 건강한 성인 지원자가 아닌 암환자로 변경하여 실시해야 함. 환자를 대상으로 항암제에 대한 생물학적 동등성 시험을 실시할 경우, 건강한 성인지원자를 원칙으로 하는 생물학적 동등성 시험에 따른 규정을 그대로 적용할 수 없음. 본 연구에서는 국내에서 고형암의 치료에 흔히 사용되는 UFT를 암 환자에게 투여하여 약동학적 분석을 하고, 연구결과와 문헌조사를 기반으로 항암제의 생물학적 동등성 가이드라인을 제안하고자 하였음.
$\bigcirc$ 강남성모병원에 입원한 고형암환자로서 선정기준에 적합한 피험자의 동의를 얻고 UFT 캡슐을 투여한 21명의 환자에서 투약 후 채혈하여 tegafur, 5-FU, uracil의 혈중농도를 분석하고 약동학적 파라미터를 분석하였다. 약물 투여 방법은 UFT 캡슐을 1일 3회(600mg/day) 8시, 16시, 24시 분할 경구 복용하였음. 투약 전일 오후 8시 이후부터 다음날 투약 전 1시간 동안 공복상태를 유지하도록 하였음. 4일째 1회 투약 후 8시간 동안 10시점에서 채혈하여 약동학적 특성을 분석하였고, 1, 2일째 투약 전 1회, 3일째는 3회 분석으로 항정상태를 확인하였음.
$\bigcirc$ 표준 분석법으로서 혈청 중 테가푸르와 5-FU의 동시 정량을 위한 HPLC의 분석법을 확립하였고, uracil의 분석법을 확립하였음. (인체에 대한 생체이용률 시험에 이용될 수 있는 충분한 감도, 특이성, 직선성, 정확성 및 정밀성, 회수율, 특이성을 검증하였음)
$\bigcirc$ 테가푸르, 5-FU, uracil의 혈중농도를 분석하고 생동성 파라미터 Cmax, Tmax, AUCτ를 구하여 교대로 지정한 두군 간의 생동성 분석을 함. 약물복약 지침 위반 환자의 경우는 생동성 분석에서 제외하였음. 암환자를 대상하므로 생동성 파라미터에 대한 영향요인을 조절하고 휴약기간이 필요한 교차시험보다는 평행시험으로서 무작위 배정된 두군 간의 생동성 파라미터로서 분석함.
$\bigcirc$ 외국의 가이드라인 및 문헌조사로서 경구용 5-FU 제제에 대한 약동학적 연구 및 생물학적 동등성 연구에 대한 문헌을 검색하여,대상 질환 및 시험군 크기, 연구 디자인, 투약방법 및 투약량, 채혈 시점 및 채혈 횟수, 혈중 분석 물질 및 분석 방법, 기타 환자 관리 방법 등을 비교 분석하여 항암제의 생동성시험 가이드라인에 반영하였음.
$\bigcirc$ 문헌조사 결과와 UFT 투여 암환자에서 분석한 생동성 시험을 기반으로 항암제 생동성 가이드라인을 제안하였음.
$\bigcirc$ 의약품의 독성 등으로 인하여 건강한 피험자를 대상으로 생동성시험 실시가 불가능한 항암제 성분에 대하여 표준 생동성 시험 가이드라인을 제시하여 이후 다른 항암제의 생동성 시험 및 평가에 활용될 수 있음.
Abstract
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Bioequivalence test of anticancer agents must be conducted with patient-subjects due to ethical problems with toxicity of anticancer drugs. not with non patient-subjects. However, the KFDA guideline for bioequivalence test based on healthy volunteers cannot be applied. This study was to suggest the
Bioequivalence test of anticancer agents must be conducted with patient-subjects due to ethical problems with toxicity of anticancer drugs. not with non patient-subjects. However, the KFDA guideline for bioequivalence test based on healthy volunteers cannot be applied. This study was to suggest the bioequivalence guideline for the anticancer agents based on the PK study of UFT capsule in cancer patients and the literature review.
Patients were recruited with assessment for the inclusion criteria by study protocol approved by the IRB in Kangnam St's Mary Hospital. They gave informed consent and were administered with UFT 200 mg three times a day. Blood sampling was done 10 points during 1st dose of 8 hrs on 4th day. Achievement of steady state concentration was confirmed with sampling prior to dosing on 3rd day 3 times following sampling prior to 1st dose on 1st and 2nd day
Plasma concentration of tegafur, 5-FU and uracil, main metabolites found in plasma after intake of UFT capsule were analyzed with HPLC. Analysis validations for tegafur, 5-FU and uracil were confirmed for the sensitivity, specificity, linearity, accuracy, precision and yield rate. Pharmacokinetic parameters including $C_{max}$, $T_{max}$, AUCτ were measured. Bioquivalence test was performed for $C_{max}$, $T_{max}$, AUCτ in two parallel groups randomly allocated among patients excluding non-compliant patients.
A guideline for bioequivalence test of UFT, oral 5-FU widely used for treatment of various solid cancers has been suggested based on this study with cancer patients and review of literatures related to the PK or bioequivalence studies of oral 5-FU preparations including UFT capsule. The articles were reviewed on pharmacokinetics and bioequivalence study desing of oral 5-FUs, for subject characteristics of cancer type, sample size, study design, dosage regimen, blood sampling, analysis method and management of cancer patients.
The guideline will be utilized to study of anticancer agents which has limited methods to verify the bioequivalence with facilitating development of generic anticancer agents with proven bioequivalence.
목차 Contents
- 용역연구사업 연구결과보고서 ... 1
- 연구과제제안서(RFP) ... 2
- 항암제 생동성입증방법의 연구내용 및 수행방법 ... 3
- 표지 ... 4
- 제출문 ... 6
- 목차 ... 7
- I. 연구개발결과 요약문 ... 8
- (한글)요약문 ... 8
- (영문)Summary ... 9
- II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 10
- 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 10
- 1.1. 총괄연구개발과제의 목표 ... 10
- 1.2. 총괄연구개발과제의 목표달성도 ... 12
- 1.3. 국내. 기술개발 현황 ... 13
- 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ... 19
- 2.1. 항암제에 대한 생동성 연구 조사 ... 19
- 2.2. 암 환자를 대상으로 한 UFT의 생체이용률 시험 ... 20
- 2.3. 검체 처리 및 분석방법 ... 26
- 2.4. 암 환자를 대상으로 한 UFT의 약동학 파라미터 분석 ... 31
- 2.5. 항암제에 대한 생동성 입증방법 지침 작성 ... 31
- 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ... 32
- 3.1. 테가푸르, 5-FU분석 Validation (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ... 32
- 3.2. Uacil 분석 Validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ... 38
- 3.3. 대상환자 ... 41
- 3.4. 대상환자의 UFT 투여 후 혈중농도와 약동학적 분석 ... 46
- 3.5. UFT 캡슐의 생물학적동등성 평가 ... 52
- 3.6. 외국문헌조사 요약 ... 59
- 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 68
- 4.1. 항암제의 생동성연구 방법의 문헌 고찰 ... 68
- 4.2. UFT 항암제 생체이용률 연구 결과 고찰 ... 69
- 4.3. 항암제의 생동성 연구를 위한 시험 과정 고찰 ... 71
- 4.4. 항암제의 생물학적동등성시험 가이드라인 ... 74
- 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 91
- 5.1. 활용성과 ... 91
- 5.2. 활용계획 ... 92
- 제6장 기타 중요변경사항 ... 92
- 제7장 첨부서류 ... 94
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