초록 ▼

동물을 이용한 항암제의 생동성시험은 특허가 만료된 항암제들에 대한 대체조제를 위한 경우에 제한하여 시행되고 있는데, 현행 생물학적동등성시험기준에는 동물을 사용한 생물학적동등성 입증방안에 대한 구체적인 내용이 없으므로 본 과제에서는 동물을 사용한 항암제의 생동성시험의 가이드라인을 제시하기 위한 연구를 수행하였다.
본 연구에서는 항암제에 대한 생물학적동등성 입증방법에 대한 외국의 가이드라인 및 문헌을 조사연구하고, 실험동물 윤리 및 사육관리 방안을 제시하였으며, 시험에 사용될 비글견의 혈액학, 혈액생화학 histological c

동물을 이용한 항암제의 생동성시험은 특허가 만료된 항암제들에 대한 대체조제를 위한 경우에 제한하여 시행되고 있는데, 현행 생물학적동등성시험기준에는 동물을 사용한 생물학적동등성 입증방안에 대한 구체적인 내용이 없으므로 본 과제에서는 동물을 사용한 항암제의 생동성시험의 가이드라인을 제시하기 위한 연구를 수행하였다.
본 연구에서는 항암제에 대한 생물학적동등성 입증방법에 대한 외국의 가이드라인 및 문헌을 조사연구하고, 실험동물 윤리 및 사육관리 방안을 제시하였으며, 시험에 사용될 비글견의 혈액학, 혈액생화학 histological control data를 구축하고, 비글 견을 이용한 생물학적동등성 입증 시험 디자인을 수립하였다. 또한 경구투여 항암제인 시판 doxifluridine 제제를 시험약물로 선정하여 생동성시험에 사용될 생체시료분석법을 확립하고, doxifluridine 제제를 비글견에 투여하여 생동성 예비시험 및 2기 교차시험에 의한 생동성 본시험을 실시한 후 이를 기초로 비글견을 이용한 doxifluridine제제의 생동성 입증방법에 대한 가이드라인(안)을 제시하였다. 본안은 실험동물의 사육관리 방안, 동물을 이용한 생물학적동등성시험심사위원회 구성 및 시험 심사 방안, 시험대상의 선정방안, 적절한 동물예수의산출 방안, 시험디자인 및 휴약기간, 투약량 및 투약방법, 채혈시간 및 횟수, 분석방법 예시자료를 포함하고 있다. Doxifluridine 제제 이외의 약물에 본 가이드라인을 참고하고자 할 때에는 약물동태 및 독성 등의 특성에 따라 동물 이용한 생동성시험 가능 여부를 검토해야 할 것이다.
본연구 성과로 제시된 비글견을 이용한 항암제 doxifluridine제제의 생동성 입증방법에 대한 연구 결과는 국내 제약업계에서 생산하고자 하는 대체조제용 항암제의 생물학적동등성 시험의 가이드라인 설정에 기초자료로 활용될 수 있을 것으로 기대되며, 이러한 가이드라인이 제정되면 doxifluridine의 생동성 시험을 수행하고자 하는 의뢰자는 표준화된 생동성시험 방법을 제공하고 평가자는 평가효율화를 도모할 수 있을 것이다.

Abstract ▼

Bioequivalence studies of anticancer drugs in animals have been conducted limitedly for abbreviated drug approval which is intended to be used as interchangeable generic drug after expiry of patent or other exclusivity rights of the innovator drug. The purpose of this study was to suggest a draft gu

Bioequivalence studies of anticancer drugs in animals have been conducted limitedly for abbreviated drug approval which is intended to be used as interchangeable generic drug after expiry of patent or other exclusivity rights of the innovator drug. The purpose of this study was to suggest a draft guideline for the bioequivalence study of anticancer drugs in animal since current Bioequivalence Guideline (KFDA) does not provide information on the evaluation of the bioequivalence when using experimental animalnot human volunteers in detail.
After researching guidelines in foreign countries and published articles related to bioavailability or bioequivalence studies in animals, the procedures for the animal care and use, histological control data of beagle dogs, and study design for bioequivalence study in animals were suggested. Bioanalytical methods were developed and validated for an anticancer drug, doxifluridine, and its active metabolite, 5-fluorouracil, and bioequivalence study was conducted after single oral administration of marketed innovator doxifluridine product in beagle dogs using a two-period cross-over design. Based on the results of the bioequivalence study, a draft guideline for the bioequivalencestudy of doxifluridine product in beagle dogs were prepared. The draft guideline includes general considerations related to the bioequivalence study in animals such as the animal care and use, organization and mission of the judging committee, subject selection, subject number, and doxifluridine-specific considerations such as study design, washout period, dose, method of administration, blood sampling schedule and example bioanalytical method. Careful drug-specific consideration is needed when the draft guideline is referenced for bioequivalence study of other drugs in animal.
The draft guideline for the bioequivalence study of doxifluridine product in beagle dogs, a final product of this study, is expected to be used as a ground work to establish official guideline, which will provide standardized study procedure for the sponsor and efficient evaluation for the regulatory evaluator.

목차 Contents

• 표지 ...1
• 용역연구사업 연구결과보고서 ...5
• 제출문 ...6
• 목차 ...7
• I. 연구개발결과 요약문 ...8
• 국문요약문 ...8
• 영문요약문 ...9
• II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...10
• 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...10
• 1.1 총괄연구개발과제의 목표 ...10
• 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도 ...11
• 1.3 국내?외 기술개발 현황 ...11
• 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...13
• 1차년도 수행내용 ...13
• 2차년도 수행내용 ...14
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...17
• 3.1 동물시험을 통한 항암제의 생물학적동등성 입증 방법에 관한 외국 가이드라인 및 문헌조사 연구 ...17
• 3.2대체조제를 위해 비글견을 이용한 생물학적동등성 입증 시험 디자인 수립 ...17
• 3.3 LC/MS/MS를 이용한 비글견의 혈액 중 5-fluorouracil 및 doxifluridine 측정방법 확립 ...20
• 3.4 Doxifluridine을 비글견에 투여한 생물학적동등성 예비시험 ...20
• 3.5 Doxifluridine제제의 생물학적동등성 본시험 ...21
• 3.6 비글견을 이용한 Doxifluridine제제의 생물학적동등성시험 가이드라인(안) ...22
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...27
• 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...30
• 5.1 활용성과 ...30
• 5.2 활용계획 ...31
• 제6장 기타 중요변경사항 ...32
• 제7장 참고문헌 ...32
• 제8장 첨부서류 ...35
• 총괄 연구과제 요약 ...36
• 별첨 1. 동물시험을 통한 항암제의 생물학적동등성 입증 방법에 관한 문헌 조사 ...39
• 별첨 2. 기관내 동물관리사용위원회 규정 (예시) ...43
• 별첨 3. Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC) 인증 ...46
• 별첨 4. 비글견의 혈액학, 혈액생화학 및 뇨분석 검사 결과 Data Base ...48
• 별첨 5. LC/MS/MS를 이용한 비글견의 혈액 중 5-fluorouracil 및 doxifluridine 측정방법 보고서 ...101
• 별첨 6. 예비시험 보고서 ...110
• <최종보고서> 독시플루리딘제제의 비글견을 이용한 생동성시험 ...133