초록 ▼

I. 제 목
Quinidine sulfate의 생물학적 동등성시험 표준지침서 작성을 위한 생체이용율시험 Bioavailability studies of quinidine sulfate for the guidance of bioequivalence
II. 연구개발의 목적 및 필요성
Quinidine sulfate에 대한 표준 생물학적동등성시험 지침 제시를 통한 생물학적동등성시험의 활성화 및 관리의 효율화
III. 연구개발의 내용 및 범위
Quinidine sulfate의 혈중농도 분석법의 validation

I. 제 목
Quinidine sulfate의 생물학적 동등성시험 표준지침서 작성을 위한 생체이용율시험 Bioavailability studies of quinidine sulfate for the guidance of bioequivalence
II. 연구개발의 목적 및 필요성
Quinidine sulfate에 대한 표준 생물학적동등성시험 지침 제시를 통한 생물학적동등성시험의 활성화 및 관리의 효율화
III. 연구개발의 내용 및 범위
Quinidine sulfate의 혈중농도 분석법의 validation을 통하여 표준분석조건을 확립하고, 식약청에서 공고한 대조약으로 각 기관마다 건강한 성인 8명을 대상으로 순차적인 생체이용율시험을 실시하였다.
피험자의 건강진단, 투약, 채혈, 이상약물반응 발생의 예방 및 처치 등은 세 기관 모두 순천향병원에서 담당의사인 권준택 교수의 감독하에 실시하였고, 건강진단은 대한임상검사정도관리협회에 등록되어 정기적인 정도관리진단을 받고 있는 순천향병원소속 임상검사실(대한임상검사정도관리협회 등록번호 : 97)에서 실시하였다. 약물동태 파라미터인 AUC, AUC$_{\infty}$, 최고혈중농도(C$_{max}$), 최고혈중농도 도달시간 (T$_{max}$), 소실속도상수(Ke) 및 반감기(t$_{1/2}$) 등을 평가·검증하여 최종적인 quinidine sulfate의 표준 생물학적동등성시험 지침서를 작성하였다.
IV. 연구개발결과
Quinidine sulfate의 혈장중농도 분석법의 validation을 하기 위하여 제1, 제2, 제3세부기관이 각각 별도로 분석법의 validation을 수행하였다. 아래의 표는 각 기관의 분석법 validation의 결과를 정리하여 놓은 것이다. 이상의 표에 정리한 것과 같이 혈장중 quinidine sulfate농도의 분석법을 validation한 결과, 제1, 제2, 제3세부기관 모두에서 검량선의 농도범위에 있어서 일내정밀성, 일간정밀성이 모두 15%이하로 기준에 적합하였다. 정량한계농도(0.1 ㎍/ml)에서는 일내정밀성 및 일간정밀성이 세기관 모두 20% 이하로 기준에 적합하였다. 정확성은 정량한계농도(0.1 ㎍/ml), 저농도(제1, 2 세부기관 0.2 ㎍/ml, 제3 세부기관 0.2, 0.5 ㎍/ml), 중농도(제1, 2 세부기관 1 ㎍/ml, 제3 세부기관 1, 2 ㎍/ml), 고농도(제1세부기관 2 ㎍/ml, 제2, 3세부기관 5 ㎍/ml)에 대하여 검토한 결과, CV%가 세기관 모두 15% 이하로 기준에 적합하였다. 이 분석법으로 제2세부기관의 data로 14시간을 추정한 수치를 토대로 AUC%값을 산출한 결과 14시간까지의 AUC% 값이 80%를 상회하는 결과를 보임에 따라 피험자들의 편의를 위해 24시간으로 계획된 채혈시간을 제3세부기관에서는 14시간으로 변경하여 실험하였다. 이상의 결과를 종합하면, 제1세부기관에서의 혈장 중 quinidine sulfate농도의 분석법을 제2세부기관에서 변경한 분석법이 정밀성이 높다고 판단되어 제3세부기관에서도 제2세부기관의 분석법과 유사한 분석법으로 과제를 수행함으로부터 객관적이며 재현성이 있는 quinidine sulfate의 분석법을 개발·확립하였다. 이 분석법을 이용하여 각 세부기관별로 순차적으로 각각 8명씩의 지원자에게 한유퀴니딘설페이트 정을 경구투여한 후 얻어진 혈장중 농도 데이터로부터 산출한 약물속도론적 파라미터들을 세부기관별로 다음의 표에 정리하여 나타내었다. quinidine sulfate의 약물속도론적 파라미터들의 정리 (각 기관별로 8명의 평균값과 표준편차)

Abstract ▼

Purpose: To provide a standard protocol of quinidine sulfate for the guidance of bioequivalence
Results: A reversed phase high-performance liquid chromatographic method with detection 237 nm was developed and validated for the determination of quinidine sulfate in human plasma. Propranolol was us

Purpose: To provide a standard protocol of quinidine sulfate for the guidance of bioequivalence
Results: A reversed phase high-performance liquid chromatographic method with detection 237 nm was developed and validated for the determination of quinidine sulfate in human plasma. Propranolol was used as internal standard. Calibration curves were linear in the concentration ranges of 0.1 ~ 5 ug/ml(except 1st laboratory 0.1~2 ug/ml). Limit of quantitation was 0.1 ug/ml. The coefficient of variations of the intra-day and inter-day precision were below 15%. The coefficient of variations of the accuracy were below 15% in the concentration range of 0.1 ~ 5 ug/ml.
A bioavailability study of quinidine sulfate was performed using the validated HPLC method. Eight healthy human male volunteers were orally administered 200 mg of quinidine sulfate tablet. Blood samples of 1st, 2nd laboratories were withdrawn at designated times (0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 hrs). Blood samples of 3rd laboratory were withdrawn at designated times (0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14 hrs). The plasma concentration of quinidine sulfate was determined using the validated HPLC method. The plasma concentration time profile of quinidine sulfate was analyzed using BAcal 2002 for window(1.1.1) to calculate the following pharmacokinetic parameters: AUC, C$_{max}$, T$_{max}$, K$_{e}$, and t$_{1/2}$. The bioavailability study of quinidine sulfate was repeated exactly the same way by two different laboratories to compare the study results among the three laboratories. The pharmacokinetic parameters among the three laboratories showed almost the same values. The mean values of AUC$_{24hr}$(AUC$_{14hr}$), C$_{max}$, T$_{max}$, K$_{e}$, t$_{1/2}$ were 8.91 ${\pm}$ 2.13 ug hr/ml(8.42 ${\pm}$ 2.57 ug hr/ml), 1.11 ${\pm}$ 0.29 ug/ml, 1.56 ${\pm}$ 0.45 hr, 0.132 ${\pm}$ 0.036 1/hr, and 5.68 ${\pm}$ 1.29 hr, respectively.
Conclusion: An HPLC method to determine quinidine sulfate in human plasma was developed and validated. Using this method, three separate bioavailability studies of quinidine sulfate were conducted by three different laboratories. Each laboratory used 8 healthy human male volunteers and PK parameters were calculated. The PK parameters among the three laboratories showed comparable values. Therefore, the protocol used in the present bioavailability study can be used as a guidance for the bioequivalence study of quinidine sulfate.

목차 Contents

• 최종보고서 ...1
• 표지 ...2
• 제출문 ...3
• 요약문 ...4
• Project Summary ...7
• 목차 ...9
• 제1장 서론 ...13
• 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...14
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...15
• 1. 분석법 확립 결과(validation 포함) ...15
• 2. 생체이용률시험 결과 ...18
• 황산퀴니딘의 생체이용률시험 결과보고서(제1세부기관) ...19
• 1. 시험제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...20
• 1.1. 시험제목 ...21
• 1.2. 시험목적 ...21
• 1.3. 시험결과의 요약 ...21
• 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호 ...21
• 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책 ...22
• 4. 예비시험 ...22
• 5. 피험자 선정기준 및 방법 ...22
• 5.1. 지원자 모집 ...22
• 5.2. 건강검진 ...23
• 5.3. 선정기준 ...23
• 5.4. 지원자 동의방법 ...23
• 5.5. 최종 선정된 피험자 ...24
• 5.6. 중도 탈락자 및 그 사유 ...26
• 6. 시험예수 ...26
• 7. 시험방법 ...26
• 7.1. 시험 전날 (2003년 4월 11일)피험자 관리 ...26
• 7.2. 시험 당일 (2003년 4월 12일) ...26
• 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ...27
• 9. 검체처리 및 분석방법 ...27
• 9.1. 분석대상 ...27
• 9.2. 주요기기 및 장치 ...28
• 9.3. HPLC 조건 ...28
• 9.4. 검량선 작성 ...28
• 9.5. 혈장 시료의 처리 ...28
• 9.6. 혈중농도계산 ...29
• 10. 시험결과 및 validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ...29
• 10.1. 분석조건의 검증 ...29
• 10.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 quinidine sulfate의 농도추이 ...32
• 10.3. 생체이용률 파라메타의 산출 ...37
• 10.4. 시험결과에 대한 종합 의견 ...38
• 11. 시험의 신뢰성보증 ...38
• 황산퀴니딘의 생체이용률시험 결과보고서(제2세부기관) ...40
• 1. 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...42
• 1.1. 시험제목 ...42
• 1.2. 시험목적 ...42
• 1.3. 시험결과의 요약 ...42
• 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호 ...43
• 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책 ...43
• 4. 예비시험 ...43
• 5. 피험자 선정기준 및 방법 ...43
• 5.1. 지원자 모집 ...44
• 5.2. 건강검진 ...44
• 5.3. 선정기준 ...44
• 5.4. 지원자 동의방법 ...45
• 5.5. 최종 선정된 피험자 ...45
• 5.6. 중도 탈락자 및 그 사유 ...47
• 6. 시험예수 ...47
• 7. 시험방법 ...47
• 7.1. 시험 전날 (2003년 5월 31일)피험자 관리 ...47
• 7.2. 시험 당일 (2003년 6월 1일) ...47
• 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ...48
• 9. 검체처리 및 분석방법 ...48
• 9.1. 분석대상 ...48
• 9.2. 주요기기 및 장치 ...48
• 9.3. HPLC 조건 ...49
• 9.4. 검량선 작성 ...49
• 9.5. 혈장 시료의 처리 ...49
• 9.6. 혈중농도계산 ...49
• 10. 시험결과 및 validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ...49
• 10.1. 분석조건의 검증 ...50
• 10.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 황산퀴니딘의 농도추이 ...54
• 10.3. 생체이용률 파라메타의 산출 ...59
• 10.4. 시험결과에 대한 종합의견 ...60
• 11. 시험의 신뢰성보증 ...61
• 황산퀴니딘의 생체이용률시험 결과보고서(제3세부기관) ...61
• 1. 시험제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...64
• 1.1. 시험제목 ...64
• 1.2. 시험목적 ...64
• 1.3. 시험결과의 요약 ...64
• 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호 ...64
• 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책 ...65
• 4. 예비시험 ...65
• 5. 피험자 선정기준 및 방법 ...65
• 5.1. 지원자 모집 ...65
• 5.2. 건강검진 ...66
• 5.3. 선정기준 ...66
• 5.4. 지원자 동의방법 ...66
• 5.5. 최종 선정된 피험자 ...67
• 5.6. 중도 탈락자 및 그 사유 ...68
• 6. 시험예수 ...68
• 7. 시험방법 ...68
• 7.1. 시험 전날 (2003년 9월 19일)피험자 관리 ...68
• 7.2. 시험 당일 (2003년 9월 20일) ...68
• 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ...69
• 9. 검체처리 및 분석방법 ...69
• 9.1. 분석대상 ...69
• 9.2. 주요기기 및 장치 ...69
• 9.3. HPLC 조건 ...70
• 9.4. 검량선 작성 ...70
• 9.5. 혈장 시료의 처리 ...71
• 9.6. 혈중농도계산 ...71
• 10. 시험결과 및 validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ...71
• 10.1. 분석조건의 검증 ...71
• 10.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 황산퀴니딘의 농도추이 ...74
• 10.3. 생체이용률 파라메타의 산출 ...80
• 10.4. 시험결과에 대한 종합 의견 ...80
• 11. 시험의 신뢰성보증 ...80
• 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도 ...81
• 제5장 연구개발결과의 활용성과 및 계획 ...82
• 가. 계량적 성과 ...82
• 나. 성과내용기술 ...82
• 다. 활용계획 ...82
• 제6장 기타 중요변경사항 ...83
• 제7장 품목별 표준 생물학적동등성시험 지침 작성 ...85
• 1. 서론 ...86
• 1) 약리작용, 효능효과 및 용법용량 ...86
• 2) 약물동력학적 특성 ...86
• 2. 생물학적동등성시험 ...87
• 1) 대조약 ...87
• 2) 생물학적동등성시험 방법 ...87
• 3. 참고문헌 ...91
• 연구(세부)과제 요약 ...92