I. 제 목 Propylthiouracil의 생물학적 동등성시험 표준지침서 작성을 위한 생체이용율시험 Bioavailability Studies of Propylthiouracil for the Guidance of Bioequivalence II. 연구개발의 목적 및 필요성 Propylthiouracil 에 대한 표준 생물학적동등성시험 지침 제시를 통한 생물학적동등성시험의 활성화 및 관리의 효율화 III. 연구개발의 내용 및 범위 Propylthiouracil 의 혈중농도 분석법의 valida
I. 제 목 Propylthiouracil의 생물학적 동등성시험 표준지침서 작성을 위한 생체이용율시험 Bioavailability Studies of Propylthiouracil for the Guidance of Bioequivalence II. 연구개발의 목적 및 필요성 Propylthiouracil 에 대한 표준 생물학적동등성시험 지침 제시를 통한 생물학적동등성시험의 활성화 및 관리의 효율화 III. 연구개발의 내용 및 범위 Propylthiouracil 의 혈중농도 분석법의 validation을 통하여 표준분석조건을 확립하고, 식약청에서 공고 한 대조약으로 각 기관마다 건강한 성인 8명을 대상으로 순차적인 생체이용율시험을 실시하였다. 피험 자의 건강진단, 투약, 채혈, 이상약물반응 발생의 예방 및 처치 등은 세 기관 모두 한림대학교 부속춘천 성심병원에서 담당의사인 강성하 교수의 감독 하에 실시하였고, 건강진단은 대한임상검사정도관리협회 에 등록되어 정기적인 정도관리진단을 받고 있는 춘천성심병원소속 임상검사실(대한임상검사정도관리협 회 등록번호 : 157)에서 실시하였다. 약물동태 파라미터인 AUC, AUC∞, 최고혈장중농도($C_{max}$), 최고혈 장중농도 도달시간($T_{max}$), 소실속도상수(Ke) 및 반감기($t_{1/2}$) 등을 평가?검증하여 최종적인 propylthiouracil 의 표준 생물학적동등성시험 지침서를 작성하였다. IV. 연구개발결과 Propylthiouracil 의 혈장중농도 분석법의 validation을 하기 위하여 제1, 제2, 제3세부기관이 각각 별도로 분석법의 validation을 수행하였다. 아래의 표는 각 기관의 분석법 validation의 결과를 정리하여 놓은 것 이다.
Abstract▼
Purpose: To provide a standard protocol of propylthiouracil for the guidance of bioequivalence Results: A reversed phase high-performance liquid chromatographic method was developed and validated for the determination of propylthiouracil in human plasma. Cefaclor was used as internal sta
Purpose: To provide a standard protocol of propylthiouracil for the guidance of bioequivalence Results: A reversed phase high-performance liquid chromatographic method was developed and validated for the determination of propylthiouracil in human plasma. Cefaclor was used as internal standard. Calibration curves were linear in the concentration range of 0.1 ～ 5 ug/ml. Limit of quantitation was 0.1 ug/ml. The coefficient of variations of the intra-day and inter-day precision were below 15%. The coefficient of variations of the accuracy were below 15% in the concentration range of 0.1 ～ 5 ug/ml. A bioavailability study of propylthiouracil was performed using the validated HPLC method. Eight healthy human male volunteers were orally administered 200 mg of propylthiouracil tablet. Blood samples were withdrawn at designated times (0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 hrs). The plasma concentration of propylthiouracil was determined using the validated HPLC method. The plasma concentration time profile of propylthiouracil was analyzed using BAcal 2002 for window(1.1.1) to calculate the following pharmacokinetic parameters: AUC, $C_{max}$, $T_{max}$, $K_{e}$, and $t_{1/2}$. The bioavailability study of propylthiouracil was repeated exactly the same way by two other laboratories to compare the study results among the three laboratories. The pharmacokinetic parameters among the three laboratories showed almost the same values. The mean values of AUC, $C_{max}$, $T_{max}$, $K_{e}$, $t_{1/2}$ were 18.93 + 11.54 ug?hr/ml, 5.12 + 3.71 ug/ml, 1.77 + 0.84 hr, 0.394 + 0.124 1/hr, and 1.83 + 0.53 hr, respectively. Conclusion: An HPLC method to determine propylthiouracil in human plasma was developed and validated. Using this method, three separate bioavailability studies of propylthiouracil were conducted by three different laboratories. Each laboratory used 8 healthy human male volunteers and PK parameters were calculated. The PK parameters among the three laboratories showed comparable values. Therefore, the protocol used in the present bioavailability study can be used as a guidance for the bioequivalence study of propylthiouracil.
목차 Contents
최종보고서 ...1
표지 ...2
제출문 ...4
한글요약문 ...5
Summary ...7
목차 ...9
제1장 서론 ...13
제2장 국내외 기술개발 현황 ...14
제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...15
황산프로필치오우라실 생체이용율시험 결과보고서 ...20
1. 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...22
1.1. 시험목적 ...22
1.2. 시험결과의 요약 ...22
2. 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ...22
3. 시험기관 ...22
4. 연구기간 ...23
5. 대조약의 관리 ...23
6. 예비시험 ...23
7. 피험자 선정기준 및 방법 ...23
7.1. 지원자 모집 ...23
7.2. 건강검진 ...23
7.3. 선정기준 ...23
7.4. 지원자 동의방법 ...24
7.5. 최종 선정된 피험자 ...24
7.6. 중도 탈락자 및 그 사유 ...26
8. 시험예수 ...26
9. 시험방법 ...26
9.1. 시험 전날 (2003년 6월 14일)피험자 관리 ...26
9.2. 시험 당일 (2003년 6월 15일) ...26
10. 채혈인 경우 감염방지대책 ...27
11. 검체처리 및 분석방법 ...27
11.1. 분석대상 ...27
11.2. 주요기기 및 장치 ...27
11.3. HPLC 조건 ...27
11.4. 검량선 작성 ...27
11.5. 혈장 시료의 처리 ...28
11.6. 혈중농도계산 ...28
12. 시험결과 및 validation 자료 ...28
12.1. 분석조건의 검증 ...28
12.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 황산프로필치오우라실의 농도추이 ...31
12.3. 생체이용률 파라메타의 산출 ...38
13 결론 ...38
14. 시험의 신뢰성보증 ...39
황산프로필치오우라실의 생체이용율시험 결과보고서 ...40
1. 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...42
1.1. 시험목적 ...42
1.2. 시험결과의 요약 ...42
2. 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ...42
3. 시험기관 ...42
4. 연구기간 ...42
5. 대조약의 관리 ...43
6. 예비시험 ...43
7. 피험자 선정기준 및 방법 ...43
7.1. 지원자 모집 ...43
7.2. 건강검진 ...43
7.3. 선정기준 ...43
7.4. 지원자 동의방법 ...43
7.5. 최종 선정된 피험자 ...44
7.6. 중도 탈락자 및 그 사유 ...45
8. 시험예수 ...45
9. 시험방법 ...45
9.1. 시험 전날 ...46
9.2. 시험 당일 ...46
10. 채혈인 경우 감염방지대책 ...46
11. 검체처리 및 분석방법 ...46
11.1. 분석대상 ...46
11.2. 주요기기 및 장치 ...47
11.3. HPLC 조건 ...47
11.4. 검량선 작성 ...47
11.5. 혈장 시료의 처리 ...47
11.6. 혈중농도계산 ...47
12. 시험결과 및 validation 자료 ...47
12.1. 분석조건의 검증 ...48
12.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 프로필치오우라실의 농도추이 ...50
12.3. 생체이용률 파라메타의 산출 ...56
13 결론 ...57
14. 시험의 신뢰성 보증 ...57
황산프로필치오우라실의 생체이용율시험 결과보고서 ...58
1. 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...60
1.1. 시험목적 ...60
1.2. 시험결과의 요약 ...60
2. 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ...60
3. 시험기관 ...60
4. 연구기간 ...60
5. 대조약의 관리 ...61
6. 예비시험 ...61
7. 피험자 선정기준 및 방법 ...61
7.1. 지원자 모집 ...61
7.2. 건강검진 ...61
7.3. 선정기준 ...61
7.4. 지원자 동의방법 ...61
7.5. 최종 선정된 피험자 ...62
7.6. 중도 탈락자 및 그 사유 ...63
8. 시험예수 ...63
9. 시험방법 ...63
9.1. 시험 전날 (2003년 7월 5일)피험자 관리 ...63
9.2. 시험 당일 ...64
10. 채혈인 경우 감염방지대책 ...64
11. 검체처리 및 분석방법 ...64
11.1. 분석대상 ...64
11.2. 주요기기 및 장치 ...64
11.3. HPLC 조건 ...65
11.4. 검량선 작성 ...65
11.5. 혈장 시료의 처리 ...65
11.6. 혈중농도계산 ...65
12. validation 자료 ...65
12.1. 분석조건의 검증 ...65
12.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 propylthiouracil 의 농도추이 ...68
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