한국보건산업진흥원 Korea Health Industry Development Institute
등록번호
TRKO201100007010
과제고유번호
1355061536
사업명
국립암연구소운영
DB 구축일자
2013-04-18
키워드
폐암.약물유전체 분석.lung cancer.pharmacogenomics.
초록▼
◆ 연구목표 <최종목표> ● 폐암환자의 유전체 다양성 분석을 통한 한국 폐암 환자의 약물유전체 모델 확립 ● 약물유전체 분석에 기초한 개별 맞춤 항암치료법 개발 - 항암 효과 극대화 (best tumor response) - 독성 최소화 (Least toxicity) <당해년도 목표> ● GWAS (genome-wide association study)를 통한 한국폐암 환자의 특이적 유전체 다형성 모델 확립 ● 폐암 환자의 맞춤 항암치료를 위한 약물유전체 모델 확립 ◆ 연구내용 및 방
◆ 연구목표 <최종목표> ● 폐암환자의 유전체 다양성 분석을 통한 한국 폐암 환자의 약물유전체 모델 확립 ● 약물유전체 분석에 기초한 개별 맞춤 항암치료법 개발 - 항암 효과 극대화 (best tumor response) - 독성 최소화 (Least toxicity) <당해년도 목표> ● GWAS (genome-wide association study)를 통한 한국폐암 환자의 특이적 유전체 다형성 모델 확립 ● 폐암 환자의 맞춤 항암치료를 위한 약물유전체 모델 확립 ◆ 연구내용 및 방법 ○ Whole genome-based SNP analysis 를 통한 한국 폐암의 새로운 SNP을 발굴 및 폐암환자 에서의 임상적 의의 분석 - irinotecan+cisplatin 요법을 이용한 임상시험에 참여한 폐암환자의 말초혈액에서 DNA를 분리하여 Affymetrix® Genome-Wide Human SNP 5.0 chip을 이용하여 분석함. - 임상적으로 중요한 rinotecan 관련 심한 독성으로 Grade 3 설사 및 grade 4 백혈구감소증이 발생과 관련된 SNP 분석 - 항암치료의 반응과 관련된 SNP 분석 - 환자의 생존률과 관련된 SNP 분석 ○ Cisplatin 내성형 모델 확립을 위한 임상시험의 진행 및 약물유전체연구 실시 ● 진행성 비소세포폐암환자로부터 폐암조직을 획득하여 ERCC1 발현을 관찰하고, 발현 정도에 따른 치료 성적 및 예후를 비교 관찰하기 위한 무작위 제2상 임상시험을 계속 진행 중임. - 연구제목: Randomized phase II study of irinotecan/cisplatin versus gemcitabine/cisplatin as the first-line therapy for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC); pharmacogenomic study for providing personalized strategy to the treatment of advanced NSCLC - 임상시험 IRB 승인일: 2009년 2월 5일 - 임상시험 시작일: 2009년 2월 20일 - 현재 (2010년 11월 30일) 까지 환자 등록 사항: 127명 연구등록함/총 284명 등록 예정 ○ 임상시험에 참여하는 환자의 폐암조직과 혈장을 수집하여 항암제의 대사 및 작용표적에 관련된 대상 유전자의 발현 및 변이 비교 분석하고, 향후 폐암조직 대신 혈장 DNA로 대치될 가능성 평가함. Randomized phase II study of gefitinib versus gefitinib plus simvastatin study 에 참여한 환자들의 종양조직과 혈장DNA를 이용하여 gefitinib 치료의 최상의 predictive marker 인 EGFR mutation 분석을 실시함 종양조직: 18 샘플 PCR-based direct sequencing을 실시하여 EGFR exon 18-21까지의 변이를 분석함 혈장DNA: 91 샘플 peptide nucleic acid (PNA) clamping?based asymmetric PCR with melting curve analysis 실시함 15 개의 paired 샘플 분석: 73% concordant rate 확임함.
Abstract▼
Irinotecan is characterized by a wide interpatient variability in pharmacokinetics and subsequent pharmacologic effects and toxicity. In addition, its pharmacology is complex and may be dependent on the interplay of metabolizing enzymes and transporters. Therefore, metabolizing enzymes, transporters
Irinotecan is characterized by a wide interpatient variability in pharmacokinetics and subsequent pharmacologic effects and toxicity. In addition, its pharmacology is complex and may be dependent on the interplay of metabolizing enzymes and transporters. Therefore, metabolizing enzymes, transporters, and other potential regulatory factors should be viewed and evaluated as an integrated system rather than single component for the accurate prediction of irinotecan-PK and toxicity. To define an integrated pharmacogenetic model for predicting irinotecan pharmacokinetic and severe toxicity, we evaluated multivariate analysis using 15 polymorphisms within seven genes with putative influence on metabolism and transport of irinotecan. A total of 107 NSCLC patients treated with irinotecan were evaluated for PK and genotyped for the UGT1A1 *6, UGT1A1*28, UGT1A9*22, ABCB11236C>T, 2677G>T/A, 3435C>T, ABCC2-24C>T, 1249G>A, 3972C>T, ABCG234G>A, 421C>A, and SLCO1B1?11187G>A, 388A>G, and 521T>C, and CYP3A5*3 polymorphisms. Multivariate linear and logistic regression analyses including genotypes and clinicopathologic factors were performed. SN-38 AUC was significantly correlated with ANCs (r=-0.3, p=0.009) and grade 4 neutropenia (p=0.01). The UGT1A1*6/*6, UGT1A9*1/*1 or *1/*22, and SLCO1B1521TC or CC genotypes, and female-gender were predictive for higher AUCSN-38 in multivariate analysis. Among them, SLCO1B1521TC or CC and UGT1A1*6/*6 genotypes were independently predictive for grade 4 neutropenia in multivariate analysis (OR=3.8 and 7.4, respectively). Although no significant association was observed between PK parameters and grade 3 diarrhea, UGT1A9*1/*1, ABCC23972CC, and ABCG234GA or AA genotypes were independently predictive for grade 3 diarrhea in multivariate analysis (OR=6.3, 5.6, and 5.1, respectively). Patient selection based on integrated pharmacogenetic model would be helpful for predicting irinotecan-PK and severe toxicities in NSCLC patients. However, cancer is a complex disorder caused by multiple genetic factors and the understating of the precise role of all participating factors is still limited. Therefore, more sophisticated approaches such as genome-wide linkage analysis and integrate drug pathway profiling may be needed to develop an improved genetic-based therapeutic strategy for NSCLC patients treated with irinotecan.
목차 Contents
기관고유연구사업 결과 보고 ...1
표지 ...2
제출문 ...4
목차 ...5
요약문 ...6
(한글) ...7
(영문) ...9
1. 연구의 최종목표 ...10
2. 연구의 내용 및 결과 ...10
3. 연구결과 고찰 및 결론 ...21
1) irinotecan pharmacogeneticsin Korean lung cancer patients ...21
2) DNA repair gene polymorphisms and benefit from gefitinib in never smokers with lung adenocarcinoma ...21
3) Comparison of EGFR mutations between tumor cells and plasma DNA from NSCLC patients ...23
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