초록 ▼

연구목표: Azathioprine의 골수 억제 부작용과 관련된 후보 유전자 발굴을 위한 임상코호트를 확립하고, 임상연관분석을 통한 원인 유전자변이의 발굴 및 독립된 코호트에서 이의 재현성 평가함. 더 나아가 전향적 임상연구를 통한 발굴된 원인 유전자의 유용성 검증을 통해 한국인 Azathioprine의 안전한 사용을 위한 약물유전정보 및 개인맞춤약물 기반을 확보하고자 함.

연구내용 및 결과:
○ Azathioprine의 골수 억제 부작용과 관련된 임상코호트 수립
○ 유전체 전장 분석 및 생물정보학적 연구를 통

연구목표: Azathioprine의 골수 억제 부작용과 관련된 후보 유전자 발굴을 위한 임상코호트를 확립하고, 임상연관분석을 통한 원인 유전자변이의 발굴 및 독립된 코호트에서 이의 재현성 평가함. 더 나아가 전향적 임상연구를 통한 발굴된 원인 유전자의 유용성 검증을 통해 한국인 Azathioprine의 안전한 사용을 위한 약물유전정보 및 개인맞춤약물 기반을 확보하고자 함.

연구내용 및 결과:
○ Azathioprine의 골수 억제 부작용과 관련된 임상코호트 수립
○ 유전체 전장 분석 및 생물정보학적 연구를 통한 azathioprine의 골수 억제 부작용 관련 후보 유전자 발굴 : 표현형이 뚜렷한 267명의 환자를 대상으로 GWAS 분석 결과 골수 억제 부작용 관련 후보 유전자 부위 2개를 발굴.
○ 후보 유전자에 대한 NGS 분석을 통한 azathioprine의 골수 억제 부작용 관련 유전자 변이 규명: 선정된 32개 후보 유전자에 대해 NGS 기반 targeted exome sequencing을 평균 depth 400X 이상으로 수행, azathioprine의 골수 억제 부작용과 관련된 유전자 변이와 link되어 있는 코딩 유전자 변이 규명.
○ 독립적 환자군에서의 유전자 변이형 확인을 통한 연관성 재현: 2개의 독립된 코호트에서의 재현성 연구를 통해 GWAS 및 NGS 분석에서 발굴된 FTO 유전자 변이 검증
○ FTO 유전자의 기능연구를 통한 골수억제 부작용의 분자생물학적 기전 확인: In vitro 및 mouse 모델을 이용한 In vivo 연구를 통해 연관 유전자의 골수억제 부작용 기전 확인
○ 전년도에서 확인된 FTO 유전자 포함 세가지 유전자 변이형에 따라 환자군을 분류하고, 약물유해반응의 PD 또는 PK 지표를 확인하는 소규모 전향적 임상연구를 통해 아자티오프린 사용 후 발생하는 골수억제 관련 유전자 지표의 유용성 확인함

기대 성과 및 활용방안: Azathioprine의 안전한 사용을 위한 약물유전정보 및 개인맞춤약물 기반 확보. 치료 가이드라인 확립, 맞춤형 치료용 키트 상용화, 신의료기술 추진

(출처 : 국문 요약문 6p)

Abstract ▼

Aims: We aimed to establish a clinical cohort for identifying candidate genes associated with the bone marrow suppression induced by azathioprine, identify the causative mutations through clinical association analysis, and evaluate its reproducibility in an independent cohort. Furthermore, we sought

Aims: We aimed to establish a clinical cohort for identifying candidate genes associated with the bone marrow suppression induced by azathioprine, identify the causative mutations through clinical association analysis, and evaluate its reproducibility in an independent cohort. Furthermore, we sought to confirm the drug genetic information and personalized drug use of azathioprine through verification of the usefulness of causative genes discovered through a prospective clinical study in Korea.

Methods and results:
○ Establish a clinical cohort associated with the bone marrow suppression induced by azathioprine.
○ Identify candidate genes associated with the bone marrow suppression induced by azathioprine using GWAS and bioinformatic study: 2 candidated genes related to myelosuppressive side effect were confirmed by GWAS analysis of 267 patients with distinct phenotypes.

○ Identification of gene mutations associated with azathioprine's bone marrow suppression side effects by NGS analysis of candidate genes: NGS-based targeted exome sequencing of 32 candidate genes was performed with an average depth of 400X or more, gene mutation associated with azathioprine side effects

○ Test reproducibility of association through identification of mutation type in an independent patient group: Identification of FTO mutation detected in GWAS and NGS analysis.

○ Confirmation of the molecular mechanism of myelosuppressive side effects by studying the function of FTO gene: in vitro and in vivo studies using mouse models ○ Classification the patients according to the three genetic variants including the FTO gene, and verification the usefulness of gene indexes related to bone marrow suppression following azathioprine use by a prospective clinical study to identify the PD or PK index of the drug adverse reaction

Availability: Ensure drug genetic information and personalized drug bases for safe use of azathioprine, establish treatment guidelines, commercialize customized treatment kits, and promote new medical technologies

(출처 : Summary 9p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 용역연구개발과제 최종보고서 ... 2
• 제 출 문 ... 3
• 목차 ... 4
• Ⅰ. 총괄연구개발과제 요약문 ... 6
• 국문요약문 ... 6
• Summary ... 9
• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 12
• 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 12
• 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 25
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 39
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 54
• 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 58
• 제6장 총괄참고문헌 ... 59
• 제7장 총괄첨부서류 ... 61
• 끝페이지 ... 97