초록 ▼

<목적>
E2-EPF-VHL-HIF 경로의 간세포내 새로운 기능을 규명하여 지방간 및 간암발생의 새로운 기전을 제시
하고, 치료방법에 도움이 되는 정보를 제공하고자 하였음.
<연구내용 및 결과>
- 1차년도 : pVHL에 의한 세포내 에너지 대사조절 기전 검증
pVHL의 발현에 의존적인 미토콘드리아 기능 증가 기전 규명
에너지 대사 조절과 지방대사 조절이 pVHL에 의존적으로 일어남을 검증
pVHL에 의한 autophagy 조절 검증
- 2차년도 : pVHL에 의한 세포내 autophagy

<목적>
E2-EPF-VHL-HIF 경로의 간세포내 새로운 기능을 규명하여 지방간 및 간암발생의 새로운 기전을 제시
하고, 치료방법에 도움이 되는 정보를 제공하고자 하였음.
<연구내용 및 결과>
- 1차년도 : pVHL에 의한 세포내 에너지 대사조절 기전 검증
pVHL의 발현에 의존적인 미토콘드리아 기능 증가 기전 규명
에너지 대사 조절과 지방대사 조절이 pVHL에 의존적으로 일어남을 검증
pVHL에 의한 autophagy 조절 검증
- 2차년도 : pVHL에 의한 세포내 autophagy 조절 분자기전 규명
pVHL과 LC3B의 상호작용함을 검증하고 LIR 도메인이 관여함을 규명
LC3B가 pVHL에 의하여 proteosomal degradation됨을 규명
pVHL은 LC3B 과발현에 의한 autophagic cell death를 억제함을 규명
- 3차년도 : HIF에 의한 지방 생합성 촉진 기전 규명,
E2-EPF 마우스 모델에서 바이오 마커 발굴
HIF에 의한 SREBP의 전사활성 촉진 규명
Omics (Microarray 및 2D electrophoresis 방법) 기법을 이용한 마커 발굴

따라서 E2EPF-VHL-HIF 경로는 세포내 에너지 대사조절과 지방생성 조절에 중요한 역할을 하고 있는 것으로 나타났으며, 이를 조절하는 것은 지방간 및 간암 치료에 도움이 될 것으로 기대된다.

Abstract ▼

Hepatocellular carcinoma (HCC) and fatty liver disease has been occurred widely with consuming meats and fatty dietary. However straight way for treatment has not been defined yet. In previous study, we discovered phenotypes of fatty liver disease and HCC in E2-EPF UCP trans

Hepatocellular carcinoma (HCC) and fatty liver disease has been occurred widely with consuming meats and fatty dietary. However straight way for treatment has not been defined yet. In previous study, we discovered phenotypes of fatty liver disease and HCC in E2-EPF UCP transgenic mouse.　E2-EPF UCP targets pVHL and stabilize HIF. Therefore, we hypothesize that E2-EPF -VHL-HIF pathway is involved in lipid metabolism of liver cells.


pVHL stimulates mitochondrial bio-synthesis and its enzymatic activity. pVHL conducts balance of cellular energy producing and consumption. Autophagy is occurred by imbalance of energy circulation like mitochndrial disfunction. pVHL inhibits autophagy through degradation of LC3. pVHL interacts with LC3 in vivo and in vitro. pVHL ubiquitinates LC3 in vivo and in vitro HIF independently. L101A pVHL mutant bind to HIF but not LC3, this results show L101 amino acid is critical to interaction with LC3. In conclusion, pVHL enhance function of mitochondria and degraded LC3, it led to inhibits autophagic cell death, in other word, the loss of pVHL in cell cause autophagic cell death in normal or tumorigenic condition.
Hypoxic condition stimulates turn on of target genes of SREBP. SREBP is well studied transcription factor which is involved in lipid synthesis. However, the mechanism is not clear yet. Here, we show that HIF regulates SREBP and turn on target genes like fatty acid synthetase in cell and in mouse model.


E2-EPF-VHL-HIF pathway could be served as new target for therapeutics of fatty liver disease and HCC.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 목차 ... 3
• 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 ... 4
• Project Summery ... 5
• 1. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
• 1-1. 연구개발의 최종 목표 ... 6
• 1-2. 연구개발의 필요성 및 목적 ... 6
• 2. 연구과제의 연구대상 및 방법 ... 8
• 3. 연구과제의 연구개발결과 ... 9
• 3-1. pVHL에 의한 미토콘드리아기능 조절 검증 ... 9
• 3-1. pVHL에 의한 지방대사 조절 검증 ... 9
• 3-2. pVHL에 의한 autophagy의 조절 검증 ... 9
• 3-3. pVHL에 의한 LC3 조절 기전 검증 ... 9
• 3-4. pVHL에 의한 LC3 유비퀴빈화 검증 ... 10
• 3-5. pVHL와 LC3의 결합 여부 검증 ... 10
• 3-6. 간세포내 지방축적의 핵심인자인 SREBP과 HIF-1a의 상호작용 검증 ... 10
• 3-7. 간세포내 지방축적의 핵심인자인 SREBP과 HIF-1a의 상호작용 검증 ... 10
• 3-8. Omic 기법을 이용한 Bio marker 발굴 ... 10
• 4. 연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 24
• 5. 연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 25
• (1) 연구성과 총괄 ... 25
• (2) 연구성과 상세내역 ... 26
• (3) 연구개발과제의 목표달성도 ... 31
• 6. 연구과제의 활용계획 ... 32
• (1) 연구종료 3년까지 예상 연구성과 ... 32
• (2) 연구성과의 활용계획 ... 32
• 7. 참고문헌 ... 33