초록 ▼

본 연구진은 선행연구를 통해 BubR1 아세틸화/탈아세틸화가 정확한 염색분체 분리 조절에 필수적임을 증명하고 (EMBO J, 2009), 이것이 BRCA2-Plk1에 의해 조절 된다는 사실을 확인하였다. 이를 기반으로 아세틸화된 BubR1을 특이적으로 인지하는 항체를 개발하여 새로운 항암제 스크리닝 기법을 제안하였다 (국내, 미국 특허출원). 또한 병원과의 유기적인협력 연구를 통해 BubR1을 난소암의 새로운 prognostic factor로 제안하고 (Brit J Cancer, 2009), 유방암 환자 조직분석을 통해 BRCA2

본 연구진은 선행연구를 통해 BubR1 아세틸화/탈아세틸화가 정확한 염색분체 분리 조절에 필수적임을 증명하고 (EMBO J, 2009), 이것이 BRCA2-Plk1에 의해 조절 된다는 사실을 확인하였다. 이를 기반으로 아세틸화된 BubR1을 특이적으로 인지하는 항체를 개발하여 새로운 항암제 스크리닝 기법을 제안하였다 (국내, 미국 특허출원). 또한 병원과의 유기적인협력 연구를 통해 BubR1을 난소암의 새로운 prognostic factor로 제안하고 (Brit J Cancer, 2009), 유방암 환자 조직분석을 통해 BRCA2 돌연변이와 BubR1 level과의 상관 관계를 확인하였다 (Dev Cell, in revision). 이러한 연구는 BRCA2에 의한 BubR1 아세틸화 및 이를 조절하는 상위 기작이 매우 효율적인 항암 타겟임을 암시한다. 본 연구진은 이를 기반으로 축적된 연구 성과의 임상적 적용점을 제시하는 신규 항암 전략구축을 목표로 다음과 같은 연구를 수행하였다.
1) BRCA2, 새로운 세포분열 조절인자임을 증명: BRCA2는 BubR1 acetylation을 통해 정확한 염색체 분리조절 기작을 조절함.
2) mB2-9 TG mouse, BRCA2의 mitosis기능을 타겟하는 새로운 CIN-type cancer model: mB2-9 TG mouse에서 발생하는 암의 원인을 규명함
3) Plk1 inhibitor BI2536 처리 이후 BRCA2 complex 변화 관찰4) Plk1에 의한 BRCA2 인산화 잔기 동정
5) mB2-9 TG mouse를 이용한 항암제(mitotic kinase inhibitor, HDAC inhibitor) 검증시스템 구축
6) Human cancer와 유사한 BRCA2 유전자 조작 mouse 제작: 새로운 항암제 효능 검증 동물 모델

Abstract ▼

In the previous work, we discovered that a tumor suppressor BRCA2 regulates BubR1 acetylation and the stability (EMBO J, 2009; Dev Cell, in revision). The level of BubR1 is a potential prognostic marker for ovarian cancer (Brit J Cancer, 2009), and that Plk1 is the upstream regulator of BRCA2-BubR1

In the previous work, we discovered that a tumor suppressor BRCA2 regulates BubR1 acetylation and the stability (EMBO J, 2009; Dev Cell, in revision). The level of BubR1 is a potential prognostic marker for ovarian cancer (Brit J Cancer, 2009), and that Plk1 is the upstream regulator of BRCA2-BubR1 pathway. Based on these studies, we have generated anti-AcK250 BubR1 antibody and have a patent on a screening an anti-cancer drug technique using this antibody (US11/585811, 10-2009-0077040). These establishments enabled us to propose the Plk1-BRCA2-BubR1 triangular network as a promising anti-cancer target and to validate Plk1 inhibitors and deacetylase inhibitors in our mouse model.
1) Identification of BRCA2 as a novel regulator of spindle assembly checkpoint: BRCA2 reinforces the acetylation of BubR1 (Dev Cell, in revision)
2) Elucidating the mB2-9 TG mouse as a CIN-type cancer model targeting BRCA2 function in mitosis
3) Analyzing the BRCA2 complex after BI2536 treatment
4) Elucidating the Plk1-dependent and mitosis-specific phosphorylation sites in BRCA2
5) Constructing a validating system for Plk1 inhibitors and DAC inhibitors in mB2-9 TG mouse
6) Constructing a mouse model closely resembling human cancer patients

목차 Contents

• 제 출 문 ... 1
• 보고서 요약서 ... 2
• 요 약 문 ... 3
• SUMMARY ... 6
• CONTENTS ... 8
• 목 차 ... 9
• 제 1 장. 연구개발과제의 개요 ... 10
• 1절. 연구 개발의 목적, 필요성 및 범위 ... 10
• 제 2 장. 국내외 기술개발 현황 ... 16
• 1절. 세계적 수준 ... 16
• 2절. 국내수준 ... 18
• 제 3 장. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 19
• 1절. 연구범위 및 방법 ... 19
• 2절. 연구수행 내용 및 결과 ... 20
• 3절. 세부 연구결과 ... 21
• 제 4 장. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 32
• 1절. 목표달성도 ... 32
• 2절. 평가의 착안점에 따른 목표달성도에 대한 자체평가 ... 33
• 3절. 관련분야의 기술발전에의 기여도 ... 34
• 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 35
• 1절. 연구 개발 결과의 활용 계획 ... 35
• 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 38
• 1절. BRCA2의 새로운 분자적 기능 연구 ... 38
• 2절. 표적형 항암제의 타겟 선별에 관한 기초연구의 증가 ... 38
• 3절. 종양 발생 기작 연구 및 항암제 스크리닝에 있어서 동물 모델의 활용 측면 ... 39
• 제 7 장 참고문헌 ... 40