초록 ▼

■ 본 기획과제에서는 anaplastic lymphoma kinase (ALK) 저해 전임상 후보물질 개발의 구체적 전략을 수립하였음.
1. 유효물질의 추가 검증 및 새로운 scaffold 확보
√ 현재 도출된 유효물질인 KRC-108 (IC₅₀ 0.78 μM)을 fusion된 ALK를 발현하는 여러암세포에서 항암효과를 검증하였음.
√ KRC-108의 최적화 연구를 수행하여 ALK 효소 저해 효과가 우수한 화합물 (IC50 <100nM)을 다수 발굴하였음.
√ ALK에 대해 (주)레고켐이 보

■ 본 기획과제에서는 anaplastic lymphoma kinase (ALK) 저해 전임상 후보물질 개발의 구체적 전략을 수립하였음.
1. 유효물질의 추가 검증 및 새로운 scaffold 확보
√ 현재 도출된 유효물질인 KRC-108 (IC₅₀ 0.78 μM)을 fusion된 ALK를 발현하는 여러암세포에서 항암효과를 검증하였음.
√ KRC-108의 최적화 연구를 수행하여 ALK 효소 저해 효과가 우수한 화합물 (IC50 <100nM)을 다수 발굴하였음.
√ ALK에 대해 (주)레고켐이 보유한 2만개의 화합물라이브러리를 선별하여 약 7천개 화합물을 스크리닝하여 추가적인 신규 scaffold를 확보하였음.
2. 전임상 후보물질 개발을 위한 전략 수립
√ 경쟁 약물인 Crizotinib의 효능 및 임상 결과 분석함.
√ 전임상 후보물질로서 가져야할 profile 구축함 (대상 암세포군에 대한 약효, 약물성, 독성, 특허성 등).
√ 전임상 후보물질 확보까지의 단계별, 년도별 목표치 및 timeline 설정함.
√ 전임상 후보물질 발굴연구를 위한 필요 기술 정의 및 확보 방안 마련.
3. 전임상 후보물질 개발을 위한 역할 분담 설정
√ 화합물 합성/모델링
√ biochemical assay, cell-based assay
√ in vivo xenograft study
√ in vitro/in vivo target inhibition
√ kinase profiling assay
√ physicochemical properties/ADME-Tox

Abstract ▼

■ Strategic plans have been made to generate preclinical candidates, that target ALK, in this pre-proposal.
1. Evaluation of our hit and search for new hits
√ Evaluated anti-proliferative activity of KRC-108 (IC₅₀ 0.78 μM) against a panel of cancer cell lines harboring mutated ALK

■ Strategic plans have been made to generate preclinical candidates, that target ALK, in this pre-proposal.
1. Evaluation of our hit and search for new hits
√ Evaluated anti-proliferative activity of KRC-108 (IC₅₀ 0.78 μM) against a panel of cancer cell lines harboring mutated ALK
√ Studied the structure-activity relationship of KRC-108. Optimization of KRC-108 was led to the discovery of several potent ALK inhibitors (IC50s <100nM).
√ New hits were found by screening of small molecule libraries that were provided by Legochem Co. Ltd.
2. Strategic planning
√ Analyzed the clinical results of Crizotinib, an ALK inhibitor in late phase development.
√ Established critical success factors (CSF) at each drug discovery gates (efficacy, drug properties, toxicity, patentability).
√ Made goals and a time-line for each discovery stage to generate preclinical candidates.
3. Define roles of each team member
√ synthesis/modeling
√ biochemical assay, cell-based assay
√ in vivo xenograft study
√ in vitro/in vivo target inhibition
√ kinase profiling assay
√ physicochemical properties/ADME-Tox