초록 ▼

Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성
스트레스는 비만, 거식증 등의 식이장애질환의 주요병인으로 지목되고 있으나, 그 분자조절기전은 아직 분명하지않음. GABA신경계가 스트레스축 활성의 조절기전뿐 아니라 섭식행동 조절기전에도 관여할것이라는 이전의 보고들은, 스트레스 기인성 섭식행동 변화기전에서 GABA신경계가 중요한 역할을 할것임을 시사함. 스트레스 기인성 식이장애 행동의 분자조절기전에서 GABA신경계의 역할을 규명하고자하는 본연구과제의 수행은, 비만 및 식이장애 환자의 치료 및 약물개발에 중요한 정보를 제공하게 될것임
Ⅱ. 연

Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성
스트레스는 비만, 거식증 등의 식이장애질환의 주요병인으로 지목되고 있으나, 그 분자조절기전은 아직 분명하지않음. GABA신경계가 스트레스축 활성의 조절기전뿐 아니라 섭식행동 조절기전에도 관여할것이라는 이전의 보고들은, 스트레스 기인성 섭식행동 변화기전에서 GABA신경계가 중요한 역할을 할것임을 시사함. 스트레스 기인성 식이장애 행동의 분자조절기전에서 GABA신경계의 역할을 규명하고자하는 본연구과제의 수행은, 비만 및 식이장애 환자의 치료 및 약물개발에 중요한 정보를 제공하게 될것임
Ⅱ. 연구개발의 내용 및 범위
1.스트레스 종류에 따른 스트레스축 및 GABA신경계 활성변화 비교검색: 랫트에 구속스트레스 또는 저온 스트레스를 가함. 뇌조직에서 CRH 및 GAD유전자 발현양상 검색. GABA함량의 뇌부위별 변화검색. 혈중 코르티코스테론 수준변화 검색
2.스트레스 종류에 따른 뇌보상회로 뉴런 활성화와 스트레스축 활성화의 차등적 효과검색: 심리적 및 물리적 스트레스 후, 측뇌실핵 및 뇌보상센터에서 c-Fos 면역염색 양상 검색. 청소년기동안 심리적스트레스 챌린지에 의한 섭식행동 변화와 뇌보상센터 뉴런활성화에서 어린시기 스트레스경험의 효과 검색
3.반복적으로 주어지는 심리적스트레스에 의한 섭식행동, 스트레스축 활성,및 GABA신경계의 활성변화
조사: 랫트에 구속스트레스를 반복적으로 가함. 일별 사료섭취량 및 체중변화를 대조군과 비교. 시상하부에서 NPY 및 CRH mRNA 발현검색. 혈중 렙틴 및 코르티코스테론 농도검색. 시상하부 조직에서 GABA함량 변화검색
4.심리적스트레스에 의한 섭식행동 및 스트레스축 활성 변화기전에서 GABA신경계의 역할: 구속스트레스 전 GABA계 약물을 투여하고, 사료섭취량 및 체중변화를 대조군과 비교. 측뇌실핵에서 CRH유전자 발현 및 혈중 코르티코스테론 수준변화 조사. 10일간의 반복적 구속스트레스 동안 매번 GABA계 약물을 전처치하고,사료섭취량및 체중 변화를 비교. 시상하부에서 NPY,CRH mRNA 발현검색. 혈중 코르티코스테론 수준검색
Ⅲ. 연구개발결과
1.측뇌실핵의 CRH 유전자 발현에 물리적 스트레스보다는 심리적스트레스가 결정적으로 기여할것임. 측뇌실핵의 GABAergic 활성증가에는 심리적 스트레스보다는 물리적 스트레스가 결정적으로 기여할것임.
뇌보상센터에서 심리적 스트레스에 의한 GABAergic 활성증가는 스트레스 기인성 섭식장애기전에 GABA신경계의 개연성을 시사함
2.측뇌실핵의 뉴런활성화는 구속(심리적)및 저온(물리적)스트레스에 의해 유사한 정도로 유도됨.뇌보상센터의 뉴런 활성화에는 물리적 스트레스 보다는 심리적 스트레스가 결정적으로 기여할것임. 뇌보상센터에서 심리적 스트레스에 의한 뉴런 활성화에 GABA신경계가 관련되었을 것임을 짐작할 수있음. 어린시기 스트레스 경험군과 정상대조군 모두에서 구속스트레스에 의한 스트레스 대응축 활성화는 정상적으로 유도되나, 쿠키 섭식행동 억제현상(스트레스 대응행동반응)은 대조군(C)에 비해 어린시기 스트레스 경험군(ES)에서 둔화되었음.스트레스에 의한 쿠키 섭식행동 변조효과는 뇌보상센터 뉴런 활성화정도와 관련된 것을 알수있음
3.반복적 구속스트레스동안 체중 증가정도가 점차 둔화되었음. 전체 실험기간동안 구속스트레스에 의해 일별섭식량이 감소된 경향을 보였음. 구속스트레스에 의한 단기적 섭식억제효과에 궁상핵 NPY유전자 발현의 단기적감소가 관여되었을 가능성이 암시됨. 반복적 구속스트레스동안 체중증가의 둔화현상은 DMH NPY유전자 발현의 증가와 관련되었을것임.단일 구속스트레스 후 혈장 렙틴 수준증가는 궁상핵의 NPY발현 감소와 관련되었을 것임. 반복적구속스트레스 후 혈장 렙틴의 감소는 체중감소에 따른 지방조직 감소의 결과로 판단됨.구속스트레스가 반복됨에 따라 스트레스에 대응한 혈중 코르티코스테론 수준 증가현상이 둔화됨. 반복적 구속스트레스군의 경우 단일 스트레스 군에 비해 측뇌실핵의 CRH 발현 증가 정도가 감소된 경향을 보였음. 반복적구속스트레스군 시상하부의 GABA함량이 대조군에 비해 증가되었고, 중격의지핵에서는 감소됨
4.구속스트레스에 의한 체중 감소기전에 GABA A수용체가 관여할 가능성은 희박한것임. 구속스트레스의 섭식억제 조절기전에 뇌보상센터의 GABA신경전달 변조효과가 GABA A수용체를 매개로 할것임.구속스트레스의 단기적 섭식억제효과 및 궁상핵 NPY발현억제 기전에 GABA A수용체의 관여가능성이 배제됨.반복적 구속스트레스의 섭식억제기전에서 GABA A수용체의 역할은 시상하부 NPY발현을 매개로하지 않을것임.단일 구속스트레스에 대응한 혈중 코르티코스테론 수준증가기전에 GABA A 수용체가 관여될것임.단일 및 반복적 구속스트레스의 측뇌실핵 CRH발현증가기전에 GABA A수용체가 매개될것임

Abstract ▼

This study was conducted to define the role of GABAergic neuronal activity in the pathophysiologic mechanism of disordered eating behaviors that induced by stress.
In the first year of the study, we examined the activities of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and GABAergic systems res

This study was conducted to define the role of GABAergic neuronal activity in the pathophysiologic mechanism of disordered eating behaviors that induced by stress.
In the first year of the study, we examined the activities of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and GABAergic systems responding to different stressors. c-Fos immunohistochemistry was performed to examine the neuronal activation in the paraventricular nucleus (PVN) and the nucleus accumbens (NAcb) depending on psychological (restraint) or physical (cold) stressors.
The effect of early life stress experience on feeding behaviors of adolescents responding to a psychological stress challenge was studied. In the second year of the study, we examined feeding behaviors, feeding peptides expression, the HPA axis activity and GABAergic activities in the brain regions responding to repeated restraint stresses. Effects of GABA receptor inhibition on those indexes were examined as well. Expressions of NPY, CRH and GAD mRNA were examined by in situ hybridization, and GABA contents in the brain regions by HPLC, the plasma corticosterone and leptin levels by radioimmunoassay.
In results, CRH expression in the PVN was increased by restraint stress, but not by cold stress. Restraint stress, but not cold, increased GABA levels in the NAcb. Both the restraint and cold stresses markedly increased neuronal activity of the PVN; however, the NAcb neuronal activity was increased only by restraint. It suggests that GABAergic activation may be involved in the neuronal activation in the NAcb by restraint stress. It appeared that neuronal activity in the NAcb may mediate the consummatory behavior to palatable food. Repeated restraint stress suppressed food intake and weight gain of rats. Acute restraint decreased NPY expression in the arcuate nucleus (ARC), increased the plasma leptin level. The plasma corticosterone level responding to stress was blunted when the restraint stress was repeated. GABA contents in the hypothalamus was increased, in the NAcb decreased, by repeated restraint. Decreased food intake by repeated restraint, but not weight loss, appeared to be mediated by GABA A activity in the brain reward center. Decreased intake and the ARC NPY by acute restraint may not be mediated by GABA A activity. GABA A receptor appeared to mediate, at least partly, the suppressed food intake during repeated restraint and the hypothalamic NPY may not be implicated in the regulatory mechanism. GABA A may mediate the corticosterone increase responding to acute restraint, and the PVN CRH expression by acute or repeated restraint.

목차 Contents

• I. 총괄현황 ... 1
• 1. 겉표지 (앞면) ... 2
• 2. 제출문 ... 4
• 3. 보고서 요약서 ... 5
• 4. 요약문 (한글) ... 6
• 5. 요약문 (영문) ... 8
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ... 9
• 6.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 종합성과현황 ... 9
• 6.2 연구성과 유형별 세부 내역 ... 10
• 7. 참여연구원 현황표 ... 13
• II. 총괄연구과제 연구결과 ... 14
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 15
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 17
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 21
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 23
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 47
• 5.1. 총괄연구개발과제의 목표달성도 ... 47
• 5.2. 관련분야 기여도 ... 49
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 49
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 50
• 7.1. 기술적 파급효과 ... 50
• 7.2. 경제‧산업적 파급효과 ... 50
• 7.3. 사회적 파급효과 ... 50
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 51
• 8.1. 연구개발결과의 활용계획 및 추가연구의 필요성 ... 51
• 8.2. 사업화(기업화) 목표 달성도 및 계획 ... 51
• 8.3. 사업화 수준(계획 및 완료 포함) ... 51
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 52
• 10. 참고문헌 ... 54