초록 ▼

건강자원자 및 고지혈증 환자를 대상으로 로수바스타틴 20 mg을 21일, 8주간 투여하는 임상시험이 수행되었다. 본 임상시험을 통하여 로수바스타틴의 약효 작용과 부작용에 영향을 미치는 유전적, 약동학적 요인을 파악하고, 약효 또는 부작용을 반영하는 바이오마커를 metabolomics 및 lipidomics를 이용하여 발굴하고자 하였다. 이를 위하여 생체 내 지질 대사체를 총체적으로 분석하는 lipidomic platform의 구축하였으며 이를 이용하여 로수바스타틴 투여한 피험자의 생체 시료(혈장 및 뇨)에서의 약물 투여에 따른 지질

건강자원자 및 고지혈증 환자를 대상으로 로수바스타틴 20 mg을 21일, 8주간 투여하는 임상시험이 수행되었다. 본 임상시험을 통하여 로수바스타틴의 약효 작용과 부작용에 영향을 미치는 유전적, 약동학적 요인을 파악하고, 약효 또는 부작용을 반영하는 바이오마커를 metabolomics 및 lipidomics를 이용하여 발굴하고자 하였다. 이를 위하여 생체 내 지질 대사체를 총체적으로 분석하는 lipidomic platform의 구축하였으며 이를 이용하여 로수바스타틴 투여한 피험자의 생체 시료(혈장 및 뇨)에서의 약물 투여에 따른 지질 대사체의 변화를 평가하였다. 건강자원자에서 유전자형의 특성을 비교하였을 때, OATP1B1 또는 BCRP variant type 에서 wild type에 비해 Cmax 및 AUC는 유의하게 높았으나, 지질 강하효과는 유전자형에 따른 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 고지혈증환자 연구에서 OATP1B1 또는 BCRP variant type을 갖는 환자에서 기저치 약물농도 및 지질강하효과에서 유의한 차이가 관찰되었다. Lipidomic profiling 결과로부터 로수바스타틴 복용 후에 혈장에서 lysophophatidylcholine류와 fatty acid류는 증가하였고, phosphatidylcholine류의 지질은 감소하였다. 이러한 변화는 로수바스타틴의 cholesterol 합성 저해 작용으로 세포막내 유동성을 관장하는 cholesterol 감소에 기인하여 phospholipase A2의 활성 증가 및 PC 분해 촉진의 결과로 보여진다. 또한 global metabolic profiling 결과에서 소변중의 3-methylglutarylcarnitine의 level은 유의하게 증가하고, carnitine의 level은 감소하였다. 이러한 대사체의 변화는 로수바스타틴에 의한 HMG-CoA의 증가에 기인하는 것으로 보인다. 따라서 본 연구에서 로수바스타틴 약물 반응에 따라 변화되는 대사체들을 확인하였고, 이러한 대사체 마커들은 로수바스타틴의 새로운 약물작용기전을 설명할 수 있고, 나아가 로수바스타틴 개인별 약물반응/부작용에 대한 원인을 예측할 수 있는 기본 자료를 제시한다.

Abstract ▼

Rosuvastatin, 20 mg once a day, were administered to healthy volunteers and hyperlipidemia patients for 3 weeks and 8 weeks, respectively. The aim of these studies are to evaluate the influence of genetics and pharmacokinetics on drug efficacy and adverse events of rosuvastatin and to explore lipid

Rosuvastatin, 20 mg once a day, were administered to healthy volunteers and hyperlipidemia patients for 3 weeks and 8 weeks, respectively. The aim of these studies are to evaluate the influence of genetics and pharmacokinetics on drug efficacy and adverse events of rosuvastatin and to explore lipid profiles affected by lipid lowering effect and adverse events of rosuvastatin using global metabolomics or lipidomic platform. In the healthy subjects, the carriers of OATP1B1 (*15 or *17) or BCRP 421A> C exhibited significantly higher Cmax and AUC. In the hyperlipidemia patients, these genetic variants influenced on trough concentrations of rosuvastatin and lipid levels. As a result of lipidomic profiling analysis, the lipids, the plasma level of lysophophatidylcholines and fatty acids were increased after rosuvastatin treatment, while those of phosphatidylcholines were decreased. These result indicated that cholesterol lowering effect of rosuvastatin affects membrane fluidity following increase of phopholipase A2 activity and phophatidylcholine degradation. In other hands, the urinary level of 3-methylglutarylcarnitine increased and that of carnitine decreased with statistical significance, which is mainly due to increase of HMG-CoA level by rosuvastatin drug response. In conclusion, the metabolites that changes by rosuvastatin drug treatment were identified in this study. With these new metabolic markers, the novel mechanism of rosuvastatin drug effect can be explained and it can also provide fundamental information to predict the personal drug response/adverse events.

목차 Contents

• 용역연구개발과제 최종보고서 ... 1
• 표지 ... 2
• 제 출 문 ... 4
• 목 차 ... 5
• 총괄연구개발과제 연구결과 ... 6
• Ⅰ. 총괄연구개발과제 요약문 ... 7
• 국문 요약문 ... 7
• Summary ... 9
• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 11
• 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 11
• 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 23
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 29
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 57
• 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 58
• 제(1)세부연구개발과제 연구결과 ... 59
• Ⅲ. 제(1)세부연구개발과제 연구결과 ... 60
• 제(1)세부 연구개발과제 요약문 ... 60
• 제2장 세부연구개발과제의 목적 ... 62
• 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 63
• 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 66
• 제5장 세부참고문헌 ... 80
• 제(2)세부연구개발과제 연구결과 ... 81
• Ⅲ. 제(2)세부연구개발과제 연구결과 ... 82
• 제(2)세부 연구개발과제 요약문 ... 82
• 제 1 장. 세부연구개발과제의 목적 ... 84
• 제 2 장. 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 84
• 제 3 장. 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 87
• 제 5 장. 세부참고문헌 ... 103