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핵심기술
고지혈증과 고혈압을 동시에 치료할 수 있는 로수바스타틴 올메사탄 복합제를 개발

최종목표
- 생체외 조건 (in vitro)에서 기존의 제품과 질적으로 동등 이상의 평가 결과를 확보
- 생체내 조건 (in vivo)에서 복합제의 단일제 대비 우월성을 입증하는 것과 약물 각각 단일제 대비 약효의 동등 이상의 평가를 확보

개발내용 및 결과
- 올메사탄과 로수바스타틴 모두 각각 최고용량으로 약물 단일제 단독 투여하는 경우와 두 약물을 병용 투여하였을 때 체내에서 각 약물들이 흡수하는

핵심기술
고지혈증과 고혈압을 동시에 치료할 수 있는 로수바스타틴 올메사탄 복합제를 개발

최종목표
- 생체외 조건 (in vitro)에서 기존의 제품과 질적으로 동등 이상의 평가 결과를 확보
- 생체내 조건 (in vivo)에서 복합제의 단일제 대비 우월성을 입증하는 것과 약물 각각 단일제 대비 약효의 동등 이상의 평가를 확보

개발내용 및 결과
- 올메사탄과 로수바스타틴 모두 각각 최고용량으로 약물 단일제 단독 투여하는 경우와 두 약물을 병용 투여하였을 때 체내에서 각 약물들이 흡수하는 과정에서 약물상호작용이 없음을 임상1상 DDI 시험을 통해 입증함.

- 임상1상 BE 시험을 통해 두 약물을 병용 투여한 경우와 올메사탄/로수바스타틴 복합제로 제형개발한 것의 약물을 투여한 경우에 생물학적으로 서로 동등함을 입증함.

- 특수제형으로 개발하여 단순한 단일제형과 다른 점을 입증하고 체내에서 약물 흡수에 서로 방해받지 않도록 방출 조절되도록 하여 효과측면에서 우월함을 입증하였기 때문에 국내 조성물 특허를 출원하여 등록함. 유럽/일본/중국/호주 등 9개국 특허 등록함.

- 임상1상과 병렬로 임상3상 진행하여 고용량 40/20mg, 저용량3종 20/20mg, 20/10mg, 20/5mg 의약품 동등성시험 기준을 고려하여 제형 개발함. 4용량 동시발매 완료

- 추가 3개 용량 10/5mg, 10/10mg, 40/10mg 의약품 동등성 시험 기준을 고려하여 제형 개발함. 현재 총 7개 용량 발매 완료.

- 중국 진출을 위해 비임상시험 (비글견 13주 반복투여독성시험) 완료하여 QbD 기반의 CTD 작성하여 CTA 신청완료함 (수입의약품).

- 유럽 진출을 위해 cGMP 공장 완공 및 QP실사완료, QbD 기반의 CTD 작성 완료하였으며, 유럽 진출용량 40/20mg, 20/10mg CTA 신청하여 승인받음. 40/20mg 유럽내 임상1상 (BE)동등성 확보하였고, 20/10mg는 인도 BENOC 승인을 받아 인도에서 임상시험 진행하여 동등성 확보. 다국적 임상시험으로써 선진국 진출시 임상자료로 활용 가능함을 확인. 독일, 스페인, 네덜란드 대상으로 유럽 SA 미팅 진행

- 미국 진출을 위해 파트너사와 등록전략 수립하여 US FDA와 EoP II 미팅 (제품 개발 타당성, 보유자료의 적절성을 확인하기 위함), Pre-NDA 미팅 진행하였고, 임상 용량을 확정함.

- 동남아시아 진출을 위해 ACTD 작성하여 필리핀, 베트남, 인도네시아 품목허가 신청함 (인도네시아 선허가 승인). 신규로 태국/미얀마/요르단 품목허가 신청예정임.

기술개발 배경
- 보통 신약 개발을 위해서는 평균 15년 이상의 기간이 소요되며, 특히 글로벌 신약의 경우에는 1조원 이상이 투입된다고 알려짐. 또한 수천 내지는 수만가지의 후보물질 가운데 신약으로 개발될 수 있는 것은 약 0.01% 정도에도 미치지 못한다는 사실을 감안할 때 우리나라의 제약 업체들이 신약 개발을 위해 오랜 시간과 막대한 개발비용을 투자하는 것은 현실적으로 많은 어려움이 있음. 따라서 우리나라의 제약환경과 부합하면서 고부가가치 산업의 명성은 그대로 유지할 수 있는 새로운 제약 기술 발굴 필요하며 이른바 개량신약 분야가 새로운 연구 개발 영역으로 발돋움함.

- 개량신약이란 이미 사용되고 있는 의약품 중 용법/용량을 변경하거나, 새로운 염 또는 고분자를 붙여 변경, 투여경로를 변경하는 등의 신기술이 접목된 개량된 의약품을 통칭함. 최근에는 두 가지 성분 이상의 약물을 한 제형으로 개발함으로서 각각의 단일 성분으로 투여하는 경우에 비해 약물의 부작용을 최소화하며 치료효과를 최대화하는 동일질환 복합제와 여러 질환을 동시에 치료할 수 있는 동반질환 복합제의 개발도 개량신약의 범주에 포함됨. 개량신약은 허가시 제출하는 일부 자료가 기존에 공표된 자료를 인용하기 때문에 평균 3~8년 정도의 개발기간과 약 15억~150억 내외의 신약 대비 비교적 저비용으로 개발이 가능한 반면, 성공 가능성이 높고 개발 완료 후 매출액 등 사회경제적인 측면에 미치는 파급효과는 신약에 비래 결코 뒤지지 않음. 또한 개량신약 개발 기술의 기술수출도 가능하다는 장점도 있으며, 대조약인 해외 의약품 수입대체 효과로 인하여 국민의료비 절감 및 환자 편의성 도모 등을 통한 국민복지향상에 기여함. 특허(독점적권리)에 의해 보호되는 장점이 있음.

- 일반적으로 고혈압환자는 한 가지 이상의 다른 위험인자를 동반하고 있으며, 혈압이 높을수록 사망률, 뇌졸중, 그리고 허혈성 심질환 발생 위험도 증가함(Lancet 2002). 고혈압과 고지혈증은 모두 동맥경화성 심혈관계 질환의 주요 위험인자로서 두 가지가 동반되어 있는 경우가 흔하며, 콜레스테롤 수치를 살펴봐도 특히 혈압과 콜레스테롤이 모두 증가하며, 상승 효과로 심혈관 질환 위험이 더욱 커짐 (Arch Intern Med 1992). 고지혈증과 고혈압이 같이 있으면 서로 나쁜 영향을 미쳐 위험이 증가함. 특히 고지혈증 환자에서 고혈압의 동반은 동맥경화 위험의 급격한 증가 유발하는 것으로 알려져 있어 스타틴 처방과 혈압 조절이 동시에 필요하다는 것은 잘 알려져 있으므로 이들을 동시에 조절해야함. 두질환 모두 적극적인 치료를 하면 심혈관계질환의 예후를 개선시키는 효과가 뚜렷하므로 임상의들이 적극적인 관심을 가지고 있는 추세임. 이에 대한 노력의 일환으로 혈압과 콜레스테롤에 대한 기준치가 제시되어 있어서 다중의 위험인자를 종합적으로 관리하기 위해서는 많은 약제를 동시에 사용하는 것이 불가피하며, 이 때 중요한 것이 환자의 복약 순응도임. 이는 현재 복합제가 각광받는 이유 중 하나임.

- 당사에서 올메사탄을 도입하여 ‘올메텍’이라는 상품명으로 공급하고 있는데 국내 ARB 시장에서 처방 1위를 기록할 정도로 처방빈도가 높고 최근 고혈압과 고지혈증 동반질환 치료를 요하는 환자가 급격하게 늘면서 두 가지 질환을 동시에 치료할 수 있는 복합제 개발이 필요함. 따라서 가장 약효가 우수한 로수바스타틴과 올메사탄을 복합제로 개발하여 고령 순환기 질환자들의 건강을 효과적으로 증진시키는데 도움을 주고 다이찌산쿄, 머크, 아스트라제네카 등 다국적 제약사와 공동으로 해외로 진출하거나 다국적 제약사에 기술 수출을 하는 등의 다각적인 해외 진출 방안을 모색하고 있음.

핵심개발 기술의 의의
의약품은 주성분인 약물 이외에 여러 가지 부형제가 원칙과 기준에 부합하도록 적절히 혼합되고 성형된 것임. 일반적으로 흔히 알려진 제형은 정제와 캡슐제형이고, 동일한 성상을 갖기도 하지만 복합제는 단순하게 기존에 이미 알려진 정제나 캡슐의 제조방법보다 특별한 기술이 필요함.

단순한 혼합을 통한 단일제형만으로도 복합제를 개발할 수 있는 경우도 있으나, 약물간 상호작용을 회피할 수 있는 특수제형기술이 필요하며 이러한 특수제형에 대한 기술을 개발해 놓으면 목적에 맞게 약물별로 적용하여 약물 방출을 조절하거나 복합제 등에 사용할 수 있는 기반기술이 될 수 있음. 대부분 기존에 일반적인 제약회사에서 보유하고 있는 설비로 제조하기 어렵기 때문에 특수 제형에 맞는 설비를 새롭게 구비해야하며, 대웅제약은 이미 핵정과 이층정 타정기를 연구소와 공장에 모두 보유하고 있음. 순환계 복합제 개량신약을 개발하는데 축적된 역량을 바탕으로 여타 복합제 및 개량신약을 개발하는 경우 성공가능성 확대할 수 있음. 세계적인 제약회사들도 신약파이프라인 중간에 복합제 및 제형개선을 통한 개량신약을 발매하고 있다는 사실에 비추어 볼 때 개량신약 개발에 따른 기술을 수출할 수 있음.

적용 분야
각 약물이 서로 다른 방출속도를 나타내도록 조절하는 핵심 기술 및 특수 제형에 대한 노하우를 보유함. 기존과 유사하게 2제 복합제로 속방부(IR, Immediate release)+속방부(IR), 속방부(IR)+서방부(SR, Sustained release 또는 ER, Extended release), 3가지 성분을 동시에 복용 가능한 3제 복합제 등에 적용 가능함.

이층정 이외에 특수 제형으로 펠렛 제형이 정제, 캡슐 같은 하나의 제형에 삽입되거나 펠렛과 마이크로 정제가 하나의 캡슐에 삽입되는 등 한 가지 성분을 다른 약물 성분과 독립적으로 배치시키고 완벽하게 분리하여 방출 제어하는 기술을 개발할 수 있음.

(출처 : 최종보고서 초록 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 기술개발사업 최종보고서 초록 ... 3
• 기술개발사업 주요 연구성과 ... 11
• 목차 ... 16
• 제 1 장 서론 ... 17
• 제 1 절 과제의 개요 ... 17
• 제2장 과제 수행의 내용 및 결과 (기술개발 내용 및 방법) ... 19
• 제1절 최종 목표 및 평가 방법 ... 19
• 제 2 절 단계 목표 및 평가 방법 ... 26
• 제 3 절 연차별 개발 목표 및 개발 내용 ... 27
• 제 4 절 수행 결과의 보안 등급 ... 37
• 제 5 절 유형적 발생품(연구시설, 연구장비 등) 구입 및 관리현황 ... 38
• 제 3 장 결과 ... 41
• 제 1 절 연구개발 최종 결과 ... 41
• 1. 연구개발 추진 일정 ... 41
• 2. 연구개발 추진 실적 ... 45
• 제 2 절 연구개발 추진 체계 ... 73
• 제 3 절 고용 창출 효과 ... 74
• 제 4 절 자체보안관리진단표 ... 75
• 제 4 장 사업화 계획 ... 76
• 제 1 절 시장 현황 및 전망 ... 76
• 제 2 절 사업화 계획 ... 80
• 1. 국내 시장 ... 80
• 2. 국외 시장 ... 82
• 제 4 절 향후 추가 기술 개발 계획 (개발기술 응용 등) ... 86
• 부 록 ... 87
• 끝페이지 ... 220