초록 ▼

3. 개발결과 요약
□ 최종목표
고지혈증을 동반한 만성 심부전 치료를 위한 세계 최초의 네비보롤-로수바스타틴 복합 개량의약품의 국내 허가취득을 위하여 전임상 및 임상시험을 수행함

□ 개발내용 및 결과
본 과제는 ‘고지혈증을 동반한 만성 심부전 치료’를 위한, 네비보롤과 로수바스타틴을 함유하는 차별성 및 진보성이 확보된 최초의 복합개량의약품을 국내에서 허가취득하여 환자의 복약순응도를 향상시켜 치료효과를 높이는 것임. 각 단일 성분의 기존 시판의약품과 동등한 생체이용율 확보를 위해서는 in vitro상의 용

3. 개발결과 요약
□ 최종목표
고지혈증을 동반한 만성 심부전 치료를 위한 세계 최초의 네비보롤-로수바스타틴 복합 개량의약품의 국내 허가취득을 위하여 전임상 및 임상시험을 수행함

□ 개발내용 및 결과
본 과제는 ‘고지혈증을 동반한 만성 심부전 치료’를 위한, 네비보롤과 로수바스타틴을 함유하는 차별성 및 진보성이 확보된 최초의 복합개량의약품을 국내에서 허가취득하여 환자의 복약순응도를 향상시켜 치료효과를 높이는 것임. 각 단일 성분의 기존 시판의약품과 동등한 생체이용율 확보를 위해서는 in vitro상의 용출율 동등성을 확보하는 것이 중요하나, 본 과제를 구성하는 두 성분은 각각 알칼리성 약물과 산성 약물로써 상호간의 물리화학적 상호작용이 있고, 이같은 물리학적 상호작용을 회피하기 위해 이층정으로 개발하는 것을 고려할 수 있으나, 이층정의 경우 정제크기의 증가, 생산공정의 불편함 및 낮은 생산수율의 문제가 있어 혼합정으로 개발하는 것을 목표로 하였고, 제조공정최적화 연구를 통해 안정한 혼합정의 formulation을 확보, 제제개발에 성공하여 특허를 출원하였음(2016/1/8). 이후 24개월 안정성시험 결과 문제가 없음을 확인하였음. 또한, 비임상 독성시험(13주 반복투여시험)결과 유의한 독성이 발견되지 않았고, 약물상호작용평가(DDI)시험결과 유의한 약물상호작용이 발견되지 않았음을 증명하였으며, 생체이용률비교(BE) 시험결과 각 단일제 투여와 복합제 투여를 비교시 혈중 PK profile의 동등범위를 만족함을 확인하였음. 최종적으로 안전성,유효성 평가 임상시험을 통해 복합제의 단일제 대비 우월성을 확인할 수 있었고, 식약처로부터 복합제의 국내허가를 승인받았음(2019/8/30). 또한, 복합제는 개별 환자의 증상에 따라 용량을 titration하는 것이 필요한데, 이를 위해 2가지 용량을 추가로 개발하여 허가를 취득하였음(2019/8/30). 이로써, 복약순응도를 향상시킨 세계 최초의 네비보롤-로수바스타틴 복합개량의약품의 개발을 성공함

□ 기술개발 배경
심부전은 허혈성심질환에 의한 심근의 허혈/괴사, 고혈압과 같이 심장 근육에 오랜 기간 긴장도 이상을 초래할 수 있는 만성질환, 그리고 이들이 합병되어 일어나는 부정맥 등에 의해 발생되어지는, 심장과 관련되어 나타나는 모든 질환의 최종 종착역이라고 할 수 있음. 여러 심장질환의 증상이 복합되어 나타나는 증후군이므로 치료제가 개발되기는 해도 획기적인 약물이 없음. 희귀질환과 같이 환자수가 적어 개발이 되지 않는 것이 아니라 이미 매우 많은 환자가 있고 또 지속적으로 환자수가 증가함에도 불구하고 아직까지도 의학적으로 매우 높은 unmet needs가 있으며, 다른 질환과 달리 치료할 수 있는 약물이 한정된 상황하에서 만성심부전환자에게 무엇보다 중요한 것은 의사의 치료 전략에 따라 투약되는 약물을 정확히 복용하는 것, 즉 환자의 복약순응도가 그 어떤 질병보다도 중요함. 심부전을 악화시키는 인자로 허혈성질환과 noncompliance 가 있는데, 허혈성심질환의 주원인인 고지혈증과, 환자의 compliance를 높이는 것으로 알려진 복합제의 개발은 만성 심부전 환자의 관리에 있어 반드시 개발되어야 할 제품임. 심부전환자 중 고지혈증을 동반한 경우는 약 58%이므로 복 복합제를 필요로 하는 환자군이 많음을 확인하였음. 본 복합제의 성분인 네비보롤은 베타-1 선택성이 강하여 부작용이 적고 베타차단제로서는 유일하게 산화질소의 활성화를 촉진시켜 혈관이완효과를 가지고 있는 약물로서 베타차단, 혈관확장, 심박출량 유지라는 3가지가 상호적으로 보완하면서 작용하는 독특한 장점을 가진 3세대 베타차단제이고, 다른 성분인 로수바스타틴은 높은 생체이용율을 보이며, 약물상호작용의 우려가 거의 없고 유사한 용량에서 가장 강력한 효과를 나타내는 우수한 관상동맥질환용 성분이었기에 두 성분을 선택하게 되었음. 복합제는 단일제 각각을 투여하는 것보다 복약순응도를 향상시킴은 이미 문헌적으로나, 실제 임상현장에서 증명되었으며, 복합제는 각각의 단일제보다 저렴하므로, 고지혈증을 동반한 심부전 환자의 치료기회 증가, 삶의 질 향상 그리고 국가 보험재정을 감안하여 꼭 필요함.
요약하면, 유병율이 계속 증가하고 있으나 사망률이 암보다 높아 중요 질환인 심부전의 치료목표로서 질병의 진행을 늦추고 생존기간을 연장시키고, 급성심부전 발생으로 인한 입원이나 사망을 줄임으로써 환자의 삶의 질을 유지시키기기 위해, 고지혈증을 동반한 만성 심부전 치료를 위한 세계 최초의 네비보롤-로수바스타틴 복합 개량 의약품을 개발하여 복약순응도 및 치료기회 향상, 국민보건 향상 및 보험재정건전성에 기여하고자 기술개발을 수행하였음

□ 핵심개발 기술의 의의
- 기존기술: 고지혈증을 동반한 만성 심부전 환자 치료에 네비보롤 단일제와 로수바스타틴 단일제를 각각 복용
- 개발기술: 고지혈증을 동반한 만성 심부전 환자 치료에 네비보롤과 로수바스타틴 복합제를 복용
기존기술의 경우, 동반질환이 많은 환자들이어서 기본 필수 약제 외에도 상태에 따라 4-5가지를 추가하는 경우가 많음. 연하곤란을 많이 호소하는 고령환자들은 특히 약을 삼키는 것을 어려워하는데(심부전 환자 중 60세 이상은 83%, 70세이상은 65%로 고령비율 높음) 이때 복약순응도가 낮아짐에 따라, 치료 효과 감소 및 질병악화를 초래함(복약순응도 향상시 치료효과 상승은 수차례 기입증되었음). 심부전 치료에 사용되는 주요 약제인 베타차단제(BB)는 대규모 임상연구에서 생명연장 및 심부전 악화 방지효과가 입증되었고, 예후의 개선 효과가 입증된 4가지 BB가 심부전에 사용되고 있음. 그 중 네비보롤은 다른 베타차단제와 달리 베타차단, 혈관확장, 심박출량 유지라는 3가지가 상호적으로 보완하면서 작용하는 독특한 장점을 가진 3세대 베타차단제이며, 베타차단제는 타 심부전 치료제인 ARB 및 ACE 억제제보다 사망률 감소를 입증하였음. 심부전 환자 중 대부분을 차지하는 고령인은 혈압이 높지 않기 때문에 1차 치료제로서 혈압강하가 높은 ARB 또는 ACE억제제보다는 베타차단제의 사용이 더 적합할 것으로 보임. 고지혈증을 동반한 심부전 환자에게 처음부터 평생토록 반드시 처방해야만 되는 베타차단제와 고지혈증 치료제를 정확히 복용할 수 있도록 도와주는 것은 매우 중요하므로, 개발기술(네비보롤과 로수바스타틴을 함유하는 차별성 및 진보성이 확보된 최초의 복합개량의약품을 국내에서 허가취득)로 인해 복약순응도 향상 및 정확하게 약을 복용할 수 있음. 그러나, 복합제 개발에는 비임상 및 임상시험이 필수적으로 요구되기 때문에, 심부전은 고혈압, 당뇨 등에 비하여 크지 않은 시장이라 개발의 수고로움에 비하여 결실이 크지 않은 제품으로 판단되어, 본 과제 이전에 국내외 개발사들로부터 개발에 소외되고 있었음. 본 복합제의 두 성분은 각각 알칼리성 약물과 산성 약물로써 상호간의 물리화학적 상호작용이 있는 것으로 보이고, 이와 같은 물리학적 상호작용을 회피하기 위해 이층정으로 개발하는 것을 고려할 수도 있으나, 이층정의 경우 정제 크기의 증가, 생산공정의 불편함 및 낮은 생산수율의 문제가 있어 혼합정으로 개발하는 것을 목표로 하여 성공하였기에 난이도가 높은 기술개발로 볼 수 있으며 각 단일제 투여시보다 복합제의 상한가격이 낮고, 치료효과를 향상시켜 보험재정 건전성에 기여가능함. 각 단일제 성분의 원개발사 제품은 수입 의약품(유럽(메나리니, 아스트라제네카))인데, 본 과제의 개발로 해당 시장의 약 50%(병용 투여 환자) 정도의 국산화를 기대할 수 있음(단, 두 단일제를 병용투여하고 있던 환자들을 대상으로 본다면 100%의 국산화를 기대할 수 있음). 본 과제 개발을 위한 해외기술도입은 없었음. 한미, 대웅, 엘지, 보령 등과 같이 국내개발복합제의 기술수출 선례들은 많이 있고, 본 과제는 차별화, 기술난이도, 진보성 등이 충분하므로 기술수출 가능성은 높을 것으로 판단됨

□ 적용 분야
제약, 심혈관계 치료제, 심부전 치료제로 활용 가능함

(출처 : 기술개발사업 최종보고서 초록 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 최종보고서 초록 ... 3
• 기술개발사업 주요 연구성과 ... 9
• 목차 ... 12
• 제 1 장 서론 ... 13
• 제 1 절 과제의 개요 ... 13
• 제 2 장 과제 수행의 내용 및 결과 ... 18
• 1 절 최종 목표 및 평가 방법 ... 18
• 제 2 절 단계 목표 및 평가 방법 ... 21
• 제 3 절 연차별 개발 내용 및 개발 범위 ... 22
• 제 4 절 수행 결과의 보안등급 ... 24
• 제 5 절 유형적 발생품(연구시설, 연구장비 등) 구입 및 관리현황 ... 24
• 제 3 장 결과 ... 25
• 제 1 절 연구개발 최종 결과 ... 25
• 1. 연구결과의 추진 일정 (요약) ... 26
• 2. 연구결과의 추진 일정 (년도별 추진 일정) ... 27
• 3. 연구결과의 추진 실적 (년도별 추진 실적) ... 30
• 제 2 절 연구개발 추진 체계 ... 91
• 제 3 절 고용 창출 효과 ... 93
• 제 4 절 자체보안관리진단표 ... 93
• 제 4 장 사업화 계획 ... 95
• 제 1 절 시장 현황 및 전망 ... 95
• 제 2 절 사업화 계획 ... 95
• 제 3 절 향후 추가 기술 개발 계획(개발기술 응용 등) ... 98
• 부 록 ... 99
• 끝페이지 ... 100