초록 ▼

약물 부작용에 따른 치명적 안전성 문제로 시판중인 약물이 시장에서 퇴출되는 일이 많아지면서 시판 후 광범위한 인구집단에서 발생할 수 있는 잠재적 위험을 감소시키기 위한 안전성약리연구의 중요성이 높아지고 있다.
안전성약리시험은 의약품 개발 시 원래 의도한 치료효과와는 무관하게 나타나는 약물의 효과 및 제한적인 장기기능을 가진 사람들에 있어 나타날지도 모르는 약물의 위해성을 평가하는 시험으로써 필수시험(core battery)은 생명현상에 직접적으로 관여하는 세가지 기관계인 심혈관계, 호흡기계, 중추신경계 시험으로 구성되어 있다.

약물 부작용에 따른 치명적 안전성 문제로 시판중인 약물이 시장에서 퇴출되는 일이 많아지면서 시판 후 광범위한 인구집단에서 발생할 수 있는 잠재적 위험을 감소시키기 위한 안전성약리연구의 중요성이 높아지고 있다.
안전성약리시험은 의약품 개발 시 원래 의도한 치료효과와는 무관하게 나타나는 약물의 효과 및 제한적인 장기기능을 가진 사람들에 있어 나타날지도 모르는 약물의 위해성을 평가하는 시험으로써 필수시험(core battery)은 생명현상에 직접적으로 관여하는 세가지 기관계인 심혈관계, 호흡기계, 중추신경계 시험으로 구성되어 있다. 이들 중 심혈관계에 대한 시험은 국제적으로 ICH S7B를 통해 그 시험방법과 기준 등이 비교적 상세하게 알려져 있으나 호흡기계 시험의 경우 ICH S7A에 개괄적인 시험법이 나열되어 있을 뿐 여러 분야에 대한 다양한 연구가 필요한 상황이다. 이에 본 과제는 최근 들어 그 사용량이 현저히 늘어나고 있는 항정신병제제 3종(chlorpromazine, quetiapine, aripiprazole)의 호흡기계에 대한 안전성약리시험을 체계적으로 수행하여 인체 위해성을 연구하고자 하였다.
호흡기계 안전성약리시험결과, 시험에 사용한 약물은 임상투여용량에서 호흡기계 파라메터에 영향을 미치지 않았으나 quetiapine은 최대 일일최대섭취량의 약 4배에 달하는 고용량에서 빈호흡 증상이 나타났다. 빈호흡을 유발한 기전을 알아보기 위한 연구에서 quetiapine은 저산소증과 관련한 유전자 발현을 변화시키는 것으로 나타났다. 이는 quetiapine 과량투여로 인한 빈호흡이 저산소증의 보상적 기전일 가능성이 있음을 시사한다.
본 연구사업의 결과, 시험에 사용한 항정신병제제는 임상용량에서 호흡기계에 중대한 부작용을 유발하지는 않을 것으로 추측된다. 그러나 quetiapine의 경우, 고용량에서 빈호흡을 유발하는 것으로 나타나 이에 대한 사용상의 주의가 요구된다.
또한 본 사업의 일환으로 안전성약리정보의 체계적 제공을 위해 안전성약리 DB를 포함한 안전성약리 정보방을 제작하였으며 안전성약리를 비롯, 규제약리 전반을 다루는 규제 약리연구회를 창립하였다. 정보방과 규제약리연구회 활동은 안전성약리시험의 선진화 및 기반구축에 크게 도움이 될 것으로 기대한다.

Abstract ▼

Safety pharmacology study is one of important tool for screening potential risk of drugs. The cardiovascular, respiratory and central nervous systems, the functions of which are acutely critical for life are considered to be the most important ones in safety pharmacology studies. Safety pharmacology

Safety pharmacology study is one of important tool for screening potential risk of drugs. The cardiovascular, respiratory and central nervous systems, the functions of which are acutely critical for life are considered to be the most important ones in safety pharmacology studies. Safety pharmacology study of cardiovascular system is well established by the ICH guideline S7B. But the evaluation procedures for other systems such respiratory and central nerve system are not yet established in detail.
Three different antipsychotic drugs(chlorpromazine, quetiapine, aripiprazole) of which prescription are significantly increased in recent years are used for setting up respiratory safety pharmacology test. According to the whole body plethysmography test using SD rat, no changes of respiratory function parameters were observed at the clinical dose of these chemicals. Respiration rate were significantly increased only in maximum dose groups of quetiapine (80 mg/kg, approximately 4 times the daily dose). According to the microarray experiment and western blot analysis, it seemed that quetiapine modulate the expression of genes and proteins mainly involved in the hypoxia and tachypnea observed in tested animals seems to be a compensatory mechanism by hypoxia causing quetiapine overdose.
Taken together the plethysmographical and molecular biological data, it is unlikely that the tested antipsychotic drugs affects the respiratory function at the therapeutic dosage levels in human application. But it still suggests possibility of tachypnea by high dose of quetiapine.
In the meantime, we have renewed the existing safety pharmacology home page to improve user-accessibility to information including safety pharmacology database. We also founded regulatory pharmacology working group dealing with the overall regulatory pharmacology, including safety pharmacology.

목차 Contents

• 자체연구개발과제 최종보고서 ... 1
• 표 지 ... 2
• 국문 요약문 ... 4
• Summary ... 5
• 목 차 ... 6
• Ⅰ. 연구개발과제 연구결과 ... 6
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 7
• 제2장 총괄연구개발과제의 국내 • 외 연구개발 현황 ... 11
• 제3장 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과 ... 13
• 제4장 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 21
• 제5장 연구개발과제의 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 48
• 제6장 연구개발과제의 연구개발결과 활용계획 ... 52
• 제7장 참고문헌 ... 54