초록 ▼

약물유전형에 대한 연구는 약의 효과/독성이 개인별 유전자의 발현 또는 단일염기다형성에 의해 환자에게서 약에 대한 반응이 유전적 다형성에 의해 다르게 나타나는 데에 초점을 맞추고 있다.
환자에 적합한 약물 (right drug), 적합한 용량 (right dose) 및 적합한 시기 (right time)에 투약 함으로써 최대의 효과와 이상반응을 최소화하는 맞춤약물요법(personalized medicine)을 위한 연구가 계속되어 가고 있다. 최근의 연구결과는 개인마다 다른 유전형을 이용하여 최적의 약물과용량이 예측 가능하다는

약물유전형에 대한 연구는 약의 효과/독성이 개인별 유전자의 발현 또는 단일염기다형성에 의해 환자에게서 약에 대한 반응이 유전적 다형성에 의해 다르게 나타나는 데에 초점을 맞추고 있다.
환자에 적합한 약물 (right drug), 적합한 용량 (right dose) 및 적합한 시기 (right time)에 투약 함으로써 최대의 효과와 이상반응을 최소화하는 맞춤약물요법(personalized medicine)을 위한 연구가 계속되어 가고 있다. 최근의 연구결과는 개인마다 다른 유전형을 이용하여 최적의 약물과용량이 예측 가능하다는 것을 보여주고 있다. 사람의 염기서열이 해독되고 일부 유전자의 기능이 밝혀지면서 약물의 반응과 관련된 여러 유전형이 약효의 발현 혹은 이상반응의 발생과 밀접한 관계가 있다는 것이 밝혀지고 있다.
미 FDA의 경우 약물유전체에 대하여 의약품 표기사항에 적극적으로 반영하고 있음이 이에 대한 증거가 될 수 있다. 미국에서 허가된 의약품의 약 60여 종에 이미 약물유전체 정보가 포함되어 있으며 여기서 더 나아가 유효한 유전체 생체지표가 발굴되면 이를 진단할 수 있는 유전자 검사 도구까지 동시에 개발할 것을 요청하고 있다. 로슈사에서 개발한 CYP유전형을 검사할 수 있는 진단도구인 Amplichip®이 좋은 예이다.
그러나 현재까지 알려진 약물유전체 진단도구들은 고가이며, 소수의 유전자만 진단이 가능하다. 이미 소개한 Amplichip CYP450 Test kit은 CYP2D6 및 CYP2C19의 2개의 유전자에 대한 31개의 약물유전형을 진단할 수 있으며, xTaq CYP2D6 Test Kit은 CY P2D6의 1개 유전자 및 8개의 약물유전형을 진단할 수 있으면서도 가격은 $500, $100에 이르는 것으로 알려져 있다.
위와 같이 국외에서는 약물유전자 검사 및 질병예측 등의 유전자 분석 서비스를 상용화하고 있으나, 국내에서는 아직 상용화 기반연구가 이루어지지 않고 있다. 그리고 현재 국내의 약물유전자 검사 관련 상황은 국외의 약물유전체 유전형 검사용으로 상용화된 Affymetrix DMET Chip, ARRAY CGC 등의 제품이 있으나 외국인을 대상으로 선발된 SNP contents로 구성되어 있는 상황이다.
그런 결과로 한국인 약물반응 예측에 필요한 약물유전형으로 정확하고 신속하게 유전형을 진단 할 수 있고 High-throughput 방법을 이용한 한국인 약물유전형 분석 및 활용에 적합한 진단키트 개발이 필요하다고 판단되었다.
한국인 약물유전형 진단키트 실용화 연구에서는 한국인 약물반응 예측을 위한 대상을 선정하고 (141개 유전자, 392개 유전형), 약물유전형에 대한 최적 Platform을 선정하였다. 개발 중인 한국인 약물유전형 진단키트의 성능 검증을 위한 한국인 DNA를 질병관리본부로부터 확보하였으며, 분양받은 DNA에 대한 염기서열 분석을 실시하였다. 진단키트의 성능검증을 위한 분석으로 정확성 실험, 재현성(사람 간, 날짜 간) 실험, 최소검출한계, 최적용량확인시험, 기관 간 교차검증, 안정성 실험을 수행하였다. 또한 한국인 DNA의 분석 후 얻어진 약물유전정보를 바탕으로 약물반응에 관한 정보제공을 위한 자료를 마련하였다.
연구결과로서는 한국인 DNA 190명에 대한 유전정보를 확보하였으며, 진단키트 성능 검증 실험을 수행하여, 정확도 96.53%, 사람 간 재현성은 98.83%, 98.35%, 99.37%를 나타내었으며, 사람 간 재현성 결과의 정확도는 97.17%를 나타내었다. 날짜 간 재현성은 96.53%로 나타났으며, 최소검출 한계는 16ng, 최적용량은 2.5ul로 확인되었다. 기관 간 교차검증에서는 식품의약품안전평가원과 기관1의 일치율이 98.25%, 식품의약품안전평가원과 기관2의 일치율은 98.02%를 나타내었으며, 두 결과의 정확도는 97.72%, 96.15%를 나타내었다. 진단키트의 안정성 실험 수행 결과는 0개월에서 97.11%, 3개월에서는 96.58%의 정확도를 나타내었다.
한국인 약물유전형 진단키트의 성능에 대한 검증을 수행하여 개인맞춤약물요법에 필요한 한국인 유전정보를 확보할 수 있으며, 한국인 유전정보를 이용한 한국인 약물 처방 방법을 마련할 수 있을 것이라고 기대한다.

Abstract ▼

Study of the pharmacogenomics are focused on the patient`s drug response as the genetics variation from the personal gene`s expression and single nucleotide polymorphism. The personalized medicine study is continuing to maximize the effect & to minimize the drug adverse reaction for the right drug,

Study of the pharmacogenomics are focused on the patient`s drug response as the genetics variation from the personal gene`s expression and single nucleotide polymorphism. The personalized medicine study is continuing to maximize the effect & to minimize the drug adverse reaction for the right drug, right dose, right time to the patients. The recent result shows that optimize drug and dose is expected using the personal`s different genotype. Decoding the man`s sequencing, discovering the human gene`s function, we found that genotypes are related to the drug response. In the US FDA`s case, it is the evidence that the drug labeling is reflected the pharmacogenomics information. Already, approved the drug in USA about 60`s types are included the pharmacogenomics information, and if the valid biomarkers are developed then they are required for developing the genetic test tools. The good example is the amplichip which is CYP genotyping diagnostic device manufactured by the ROCHE
But, informed pharmacogenotyping diagnostic device are expensive, few genes are possibly diagnosis. Amplichip CYP450 Test kit can diagnosis to the CYP2D6, CYP2C19 2 genes and 31 genotypes, xTaq CYP2D6 Test Kit can diagnosis to the CYP2D6 1 gene and 8 genotypes but the price are $500, and $100. Overseas are started the commerciallized service about the pharmacogenotype test and gene analysis, however, korea did not started about the commercial based research. And the situation about the domestic pharmacogenotype diagnostic device is only have the foreign country`s product which are Affymetrix DMET Chip, Array CGC. So, we think that we need to develop the suitalbe korean pharmacogenomics analysis and application using the High-throughtput and fast/precise diagnosis the genotype for predict the korean drug reaction.
In this study, we selected the object(141 genes, 392 genotypes), and selected the suitable platform. We get the korean DNA from the CDC[Korea Centers for Disease Control & Prevention] for the korean pharmacogenotyping diagnostic device evaluation.
and we analyze the DNA seqeuence.
For the diagnostic device performance evaluation, we performed the accuracy test, reproducibility test(inter-man, inter-day), precision test, cross validation, and safety test.
Also, we prepared the drug response information data from the korean DNA sequencing We get the korean DNA`s genetic information about 190 man`s. The accuracy is 96.53%, person`s reproducibility is 98.93%, 98.25%, 99.37%, the person`s accuracy is 97.17%. We confirmed that Inter-day`s reproducibility is 96.53%, the limit of detection is 16ng, the optimized volume is 2.5ul. The cross validation`s rate of concordance between NIFDS[National Institue of Food & Drug Safety Evaluation] and institution 1 is 98.25%, NIFDS and institution 2 is 98.02%, the accuracy is 97.72%, 96.15%. The diagnostic
devices safety evaluation result that 0 month accuracy is 97.11%, 3 month is 96.58%.
We expected that we can get the korean genotype for the personalized medicine performing the korean pharmacogenotype diagnostic device performance evaluation, and we can get the korean drug prescipition method using the korean genotype information.

목차 Contents

• 자체연구개발과제 최종보고서 ... 1
• 표지 ... 2
• 국문요약문 ... 4
• Summary ... 6
• 목 차 ... 8
• 연구개발과제 연구결과 ... 10
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 10
• 제2장 연구개발과제의 국내·외 연구개발 현황 ... 23
• 제3장 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과 ... 31
• 제4장 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 73
• 제5장 연구개발과제의 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 89
• 제6장 연구개발과제의 연구개발결과 활용계획 ... 90
• 제7장 참고문헌 ... 91
• 제8장 첨부서류 ... 155