보고서 정보
주관연구기관 |
한국화학연구원 Korea Research Institute of Chemical Technology |
연구책임자 |
안진희
|
참여연구자 |
이상달
,
김광록
,
김기영
,
배명애
,
송진숙
,
권병목
,
이덕형
|
보고서유형 | 1단계보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
|
발행년월 | 2013-04 |
과제시작연도 |
2012 |
주관부처 |
교육과학기술부 |
사업 관리 기관 |
한국연구재단 |
등록번호 |
TRKO201300035354 |
과제고유번호 |
1345168102 |
DB 구축일자 |
2013-12-21
|
키워드 |
당뇨,비만,후보물질 도출,치료제,대사성질환diabetes,obesity,discovery of drug candidate,metabolic disease
|
초록
▼
o DGAT1 저해제 개발
- DGAT1 후보물질 도출 (KR69530) --> 기업에 라이센싱 완료함
- 선행연구를 통하여 확보된 초기 유효물질에 대한 opt imization 연구를 수행 (총 1850여개의 신규물질 합성)
- 추가 유효 화합물 확보를 위한 화합물은행 라이브러리 탐색 수행
- In vitro activity, selectivity assay, OLTT, OGTT 수행 (우수효과 확인)
- 화학설계 (virtual screening, SAR) 수행
- 화합물성 (solubility,
o DGAT1 저해제 개발
- DGAT1 후보물질 도출 (KR69530) --> 기업에 라이센싱 완료함
- 선행연구를 통하여 확보된 초기 유효물질에 대한 opt imization 연구를 수행 (총 1850여개의 신규물질 합성)
- 추가 유효 화합물 확보를 위한 화합물은행 라이브러리 탐색 수행
- In vitro activity, selectivity assay, OLTT, OGTT 수행 (우수효과 확인)
- 화학설계 (virtual screening, SAR) 수행
- 화합물성 (solubility, permeability, chemical stability, plasma stability) 수행
- 약동력학 (CYP, metabol ic stability, plasma protein binding, blood concentration, clearance, volume of distribution, oral bioavailability) 수행 (우수효과 확인)
- In vivo efficacy (trigly ceride, body weight, plasma glucose, plasma free fatty acids) 수행 (우수효과 확인)
- Toxicity (hapatotoxicity, cytotoxicity, Herg, off target selectivity, AMES, chromosome abberation, Micronucleus in mice, single dose toxicity) 수행 (우수효과 확인)
- 반복투여 독성 수행 (우수효과 확인)
o GPR119 조절제 개발
- 본 연구를 통하여 신규 화합물 460여종 합성하였고 이로부터 초기후보물질인 KR69318을 도출하였고 또한 새로운 개념의 후속 화합물을 도출하였음
Abstract
▼
Several anti-diabetic and anti obese agents are currently available in the market, but the need for the new drug is extremely urgent due to the several side effects of existing drugs, insufficient therapeutic efficacy and rapidly increasing patients with a variety of pathoetiology. DGAT1 has receive
Several anti-diabetic and anti obese agents are currently available in the market, but the need for the new drug is extremely urgent due to the several side effects of existing drugs, insufficient therapeutic efficacy and rapidly increasing patients with a variety of pathoetiology. DGAT1 has received attention as DGAT1 inhibitor reduces body weight gain (obesity) and improve insulin sensitivity (diabetes). We are developing a new DGAT1 pre clinical candidate. Since 2010, we synthesized over 1800 new compounds, among them, KR69530 showed good profiles as a pre clinical candidate. KR69530 showed a good in vitro inhibitory activity and good selectivity against DGAT2. In vivo (OLTT, oral lipid tolerance test) of KR69530 resulted in better TG reduction as compare to global top Novartis compound. KR69530 showed body weight gain reduction and glucose lowering efficacy after 4 weeks treatment DIO study. It exhibited no CYP inhibition, no Herg interaction, no cell cytotoxicity, no mutagenic potential, and LD50 > 1000 mpk in oral dosing. Also, It showed a good oral bioavailability. And finally, we successfully licensed out KR69530 to domestic pharmaceutical company. In conclusion, we developed a new DGAT1 the preclinical candidate, which will go into preclinical study. GPR119 agonist increases GLP-1 secretion from the gut and stimulate insulin from beta-cell in the pancrease. We tried to identify a new GPR119 candidate and discovered lead compound, which is KR69318. It showed a good in vitro inhibitory activity with an IC50 of 2.9 nM and is metabolically stable in human and rat liver microsomes. KR69318 was evaluated in vivo for its glucose-lowering effect in normal mice. Oral administration of KR69318 at 15 mg/kg resulted in better glucose lowering than that of GSK1292263 30 mg/kg. Also, it exhibited glucose lowering effects with a dose dependent manner. It exhibited no CYP inhibition, no Herg interaction, no cell cytotoxicity, no mutagenic potential, and LD50 > 500 mg/kg in oral dosing. Also, KR69318 showed a good oral bioavailability. In conclusion, we developed a new GPR119 lead compound.
목차 Contents
- 제 출 문 ... 1
- 보고서 요약서 ... 2
- 요 약 문 ... 3
- SUMMARY ... 8
- CONTENTS ... 9
- 목 차 ... 10
- 제 1 장 연구개발 과제의 개요 ... 11
- 제 1 절 연구 개발의 필요성 ... 11
- 제 2 절 당뇨병/비만 인구, 시장 규모 ... 16
- 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 20
- 제 1 절 당뇨/비만 파이프라인 현황 ... 20
- 제 2 절 Target 연구 동향 ... 32
- 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 46
- 제 1 절 DGAT1 연구 수행 내용 및 결과 ... 46
- 제 2 절 GPR119 연구 수행 내용 및 결과 ... 67
- 제 4 장 목표달성도 및 관련분야의 기여도 ... 77
- 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 86
- 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술 정보 ... 87
- 제 7 장 참고문헌 ... 114
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.