초록 ▼

B형 간염은 전세계 약 3.5억 명이 만성 감염자이며 그 중 약 1/3은 간경화 내지 간암으로 매년 백만 명 이상 사망하는 매우 심각한 질병이다. B형 간염을 원인으로 한 간경화 또는 간암으로 국내에서 매년 약 900여 건의 간이식이 실시되며, 간이식 후 B형 간염의 재발을 막기 위해 B형 간염 면역글로블린(HBIG)을 투여하고 있다. 현재 HBIG는 B형 간염 항체 역가가 높은 사람의 혈장에서 분리 정제하고 있으나 혈장 전체를 수입에 의존하며 고기(일반혈장의 5배)이고 특이적 활성이 낮으며 안전성 우려 및 수요에 탄력적이지 못한

B형 간염은 전세계 약 3.5억 명이 만성 감염자이며 그 중 약 1/3은 간경화 내지 간암으로 매년 백만 명 이상 사망하는 매우 심각한 질병이다. B형 간염을 원인으로 한 간경화 또는 간암으로 국내에서 매년 약 900여 건의 간이식이 실시되며, 간이식 후 B형 간염의 재발을 막기 위해 B형 간염 면역글로블린(HBIG)을 투여하고 있다. 현재 HBIG는 B형 간염 항체 역가가 높은 사람의 혈장에서 분리 정제하고 있으나 혈장 전체를 수입에 의존하며 고기(일반혈장의 5배)이고 특이적 활성이 낮으며 안전성 우려 및 수요에 탄력적이지 못한 단점이 있다. 녹십자에서는 위 단점을 모두 극복할 수 있는 유전자 재조합 기술을 이용한 인간단일클론항체를 개발하였으며 세포주 확립, 배양공정확립, 항체 특성분석, 독성시험을 완료하고 KFDA로부터 IND 승인 후 건강 성인을 대상으로 하는 임상 1상 시험을 완료하여 건강 성인에서 안전성을 확인하였으며 약동학적 특성이 기존의 혈액유래 HBIG와 동등함을 확인하였다. 이 임상결과를 바탕으로 간이식 환자를 대상으로 하는 임상 2상 시험을 실시할 계획이며, 수직감염예방 및 만성 간염 치료제로의 개발가능성을 확인할 예정이다.

Abstract ▼

Hepatitis B virus (HBV) is one of the main phthogens responsible for hepatitis and hepatocellular carcinoma. Human plasma-derived Hepatitis B immune globulin (HBIG) is being used for prophylactic and liver transplantation currently. However, it may be necessary to replace a HBIG with a recombinant o

Hepatitis B virus (HBV) is one of the main phthogens responsible for hepatitis and hepatocellular carcinoma. Human plasma-derived Hepatitis B immune globulin (HBIG) is being used for prophylactic and liver transplantation currently. However, it may be necessary to replace a HBIG with a recombinant one because of limited availability of human plasma with high anti-HBs antibody titer and possible contamination of human pathogens. A Chinese hamster ovary (CHO) cell line was established which produces a fully human lgG1 that binds HBsAg. The rHBIG exihibits ~3500 units/mg of antibody. The affinity of rHBIG is estimated ~7 fold higher than that of Hepabig by competition ELISA. The rHBIG recognizes the conformational "a" determinant of HBsAg and binds HBV particle more efficiently than the Hepabig. The rHBIG binds to HBV-infected human liver tissue but does not bind to normal human tissues. Binding of the HBV mutants by rHBIG was proved by ELISA and hudrodynamic mouse model. Especially we proved the neutralization of a typical G145R HBV mutant by the rHBIG.
For IND submission, cell banking (MCB & WCB) was completed and the authenticity of CHO cells and the adventitious virus-free cell bank were proved. In addition mass production using 500 L bioreactor with serum-free media and the purification process were established. The virus removal and inactivation of purification process were proved. Also biophysical and chemical characteristics were analyzed. All the analytical methods were established and validated.
In clinical phase I study for healthy volunteers this andtibody was well tolerated and did not exhibit any serious adverse effects up to 8 folds of clinical dose. Clinical phase II study is planned to see the effects of the r HBIG in patients.
This rHBIG has several advantages compared to plasma-derived Hepabig such as activity, safety and availability.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• Ⅰ. 총괄현황 ... 3
• 보고서 요약서 ... 4
• 요 약 문 ... 5
• SUMMARY ... 7
• 연구 성과 실적 및 향후 계획 ... 8
• 참여연구원 현황표 ... 13
• II. 총괄연구과제 연구결과 ... 14
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 15
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 19
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 27
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 28
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 35
• 6. 연구개발결과의 파급효과 ... 37
• 7. 연구개발결과의 활용계획 ... 39
• 8. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 39
• 9. 참고문헌 ... 39
• III. 첨 부 서 류 ... 41
• 끝페이지 ... 43