초록 ▼

연구결과:
국소 주입용 약물전달체계인 gel type 제형을 개발하기 위하여 지질미세구조인 cubic phase, hexagonal phase, lamellar phase의 액정상을 가지는 여러 가지 조성물을 제조하여 물성을 알아보고 국소 주입시의 독성을 알아보았다. 물성연구 및 세포독성연구는 제1세부과제에서 주로 담당하였고, 제조후 안정성, 약물방출거동 및 함량, 안정화, 제조공정 연구는 제 2세부과제에서 담당하였다 Application에 해당하는 관절염 체료용 국소 NSAID 전달제계를 적용했을 경우의 독성, 효능 평가는

연구결과:
국소 주입용 약물전달체계인 gel type 제형을 개발하기 위하여 지질미세구조인 cubic phase, hexagonal phase, lamellar phase의 액정상을 가지는 여러 가지 조성물을 제조하여 물성을 알아보고 국소 주입시의 독성을 알아보았다. 물성연구 및 세포독성연구는 제1세부과제에서 주로 담당하였고, 제조후 안정성, 약물방출거동 및 함량, 안정화, 제조공정 연구는 제 2세부과제에서 담당하였다 Application에 해당하는 관절염 체료용 국소 NSAID 전달제계를 적용했을 경우의 독성, 효능 평가는 제3 세부과제에서, 통증치료제인 국소마취제 전달체계의 연구는 제4 세부과제에서 수행하였다. 4년 간의 연구결과를 종합하면 1차년도에서 선정하였던 lipid cubic phase는 독성이 강하여 injectable gel로 사용할 수 없었다. 따라서 lipid lamellar phase의 gel을 개발하였다. Hydrated egg PC는 이미 liposome 등의 형태로 약물전달체계로 널리 사용되고 있으나, gel 형태로 개발된 경우는 없다. 또한 injection을 하기 위한 농도에서는 보관시 상분리가 일어나므로 상품화하기 어려운 점이 았다. 또한 약물의 방출도 더욱 서서히 일어나도록 조성물을 개발할 필요가 있었다.
따라서 생체적합성이 뛰어나며 egg PC의 lamellar phase의 물성을 변화시키지 않고, 제형의 안정성을 개선할 수 있도록 sodium hyaluronate를 첨가하였다. Hyaluronate는 이미 관절염치료제로 시판되고 있으나, Hyaloronate 자체가 Lubricant로 사용되며, NSAID를 함유한 hyaluronate 제형은 판매되고 있지 않다. 시판되는 hyalrunate 제형에 약물을 loading 할 수는 있지만, 약물의 방출이 수용액에서와 마찬가지로 매우 급격히 일어나므로 서방형제형이 될 수 없다. 그러나, egg PC와 hyaloronate를 섞고 물에 분산시키면, gel type의 bulk lamellar phase가 형성된다. 이렇게 형성된 제형은 in vitro 약물방출거동은 egg PC/water 제형과 유사하나, 체내에서의 약물방출거동은 더욱 천천히 일어난다. 또한 물성이 현저히 개선되어 장기보관시 안정하고, 약물의 함량도 장기보관시 거의 줄어들지 않으므로 상품화될 가능성이 있을 것으로 사료된다. NSAID를 함유한 egg PC/HA/water 제형의 경우 관절염 동물모델인 animal air pouch 에 주입할 경우 염증이 현격히 줄어들고 시간이 경과함에 따라 약 48시간 동안 약물이 방출되므로 효과적인 제형이다. 통증치료제의 경우 egg PC/HA/water 제형 외에도 Lipid nanocubicle을 사용하였다. Lipid cubic phase의 경우 주입시 염증을 일으키지만, cubic phase를 polyrner인 pluronic F-127을 이용하여 분산시킨 계인 Nanocubicle의 경우 염증이 거의 일어나지 않으므로 이를 이용하여 통증치료제를 개발하기로 하였다. 실험결과 마취지속시간이 수용액에 녹은 약물보다는 오래 지속되었지만, 원하는 만큼 장시간 지속되지 않았다. 따라서 국소마취제의 경우는 제형을 개선할 필요가 있으나, 국소주업용 관절염치료제의 경우는 전임상, 임상 실험을 계속하여 상품으로 개발하고자 한다.

Abstract ▼

Results
To develop gel type formulations as local drug delivery systems, many compositions exhibiting lipid liquid crystalline structures such as cubic, hexagonal and lamellar phases were prepared. The physical properties and toxicity upon injection were investigated. Physical properties and in v

Results
To develop gel type formulations as local drug delivery systems, many compositions exhibiting lipid liquid crystalline structures such as cubic, hexagonal and lamellar phases were prepared. The physical properties and toxicity upon injection were investigated. Physical properties and in vitro toxicity were studied (Sub-project 1). Many aspect including stability after preparation, drug release, concent of drug, stabilization, the preparation process were thoroughly investigated (Sub-project 2). Local NSAID delivery system was prepared for the treatment of arthritis. Toxicity and efficiency were studied (Sub-project 3). Local anesthetic was prepared to treat pain (Sub-project 3). Lipid cubic phase was chosen as a possible injectable gel in Year 1, but was discarded due to severe toxicity.
As an alternative, hydrated egg PC was used. Even though egg PC is used in the DDS formulation frequently since it forms liposome in water, it has not been used as a local injectable geL At the concentration where the egg PC gel can be inejcted, phase separation occurs with time making the commercialization impossible. Also, it would be advantageous if the drug release can be sustained longer. Therefore, another biocompatible ingredient which can improve physical properties as well as the storage stability. Hyaluronate satisfied these requirements. Hyaluronate is currently on the market to treat arthritis since it can be used as a natural lubricant. The commercial product does not contain NSAID. NSAID in the hyaluronate gel is released to the bulk instantaneously and does not have any delayed release effect. Egg PC mixed with hyaluronate in water forms bulk lamellar phase similar to egg PC/water system. Egg PC/HA/water formulation can retain the release of loaded drug in vitro and in vivo. The physical stability is much improved when HA was added in to the formulation. The decrease in the content of the drug is much slower when HA was added. Therefore, the possibility of commercializing the formulations heightens. When egg PC/HA/water gel containing NSAlD (diclofenac) was injected into the air pouch, the inflammation became less severe since the drug is release inside the pouch for more than 48 hours.
Egg PC/HA/water formulation as well as lipid nanocubicle (dispersed cubic phase) was used as a local anesthetic. Even though lipid cubic phase causes severe inflammation when injected the dispersed cubic phase by means of pluronic F-127 was biocompatible. The numbing lasted longer when the prepared formulations were used, but was not satisfactory. Therefore, it would be desirable to design different local anesthetic. In conclusion, even though the local anesthetic has to be improved, the local gel for the treatment of arthritis could be commercialized after preclinical and clinical studies.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 목 차 ... 3
• 연구개발사업 최종보고서 요약문 ... 4
• Project Summery ... 6
• 총괄연구개발과제 연구결과 ... 8
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 8
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 12
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 50
• 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 54
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획 ... 57
• 6. 첨부서류 ... 58
• 제1세부연구개발과제 연구결과 ... 84
• 1. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 85
• 2. 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 87
• 3. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 87
• 4. 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 117
• 5. 제1세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 118
• 6. 제1세부연구개발과제의 활용계획 ... 119
• 7. 참고문헌 ... 119
• 제2세부연구개발과제 연구결과 ... 122
• 1. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 124
• 2. 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 125
• 3. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 126
• 4. 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 146
• 5. 제2세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 148
• 6. 제2세부연구개발과제의 활용계획 ... 149
• 7. 참고문헌 ... 149
• 제3세부연구개발과제 연구결과 ... 150
• 1. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 152
• 2. 제3세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 153
• 3. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 153
• 4. 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 209
• 5. 제3세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 210
• 6. 제3세부연구개발과제의 활용계획 ... 211
• 7. 참고문헌 ... 211
• 제4세부연구개발과제 연구결과 ... 212
• 1. 제4세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 214
• 2. 제4세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 215
• 3. 제4세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 234
• 4. 제4세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 237
• 5. 제4세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 240
• 6. 제4세부연구개발과제의 활용계획 ... 241
• 7. 참고문헌 ... 241
• 끝페이지 ... 241