초록 ▼

1. 사업목표 및 내용
가. 사업 목표
(1) 단계별 중간체 2, 4, 5의 합성공정개발
(2) 로수바스타틴 칼슘의 합성공정개발
(3) 로수바스타틴 칼슘의 제제 및 제품개발연구
나. 사업 내용
(1) 단계별 중간체 2, 4, 5의 합성공정개발
(가) 중간체 2의 합성공정개발: 미래파인캠(주)
- 반응 조건의 최적화 (Toluene 10배 사용, 환류 3시간)
- 순도 98.4%, 수율 80%, scale-up 1kg(공정 확립)
(나) 중간체 3의 합성공정개발: (주)유니플러스<

1. 사업목표 및 내용
가. 사업 목표
(1) 단계별 중간체 2, 4, 5의 합성공정개발
(2) 로수바스타틴 칼슘의 합성공정개발
(3) 로수바스타틴 칼슘의 제제 및 제품개발연구
나. 사업 내용
(1) 단계별 중간체 2, 4, 5의 합성공정개발
(가) 중간체 2의 합성공정개발: 미래파인캠(주)
- 반응 조건의 최적화 (Toluene 10배 사용, 환류 3시간)
- 순도 98.4%, 수율 80%, scale-up 1kg(공정 확립)
(나) 중간체 3의 합성공정개발: (주)유니플러스
- Swern oxidation 반응 조건의 최적화 (-60℃, overnight)
- 수율 80%, scale-up 100g 이하(공정 확립)
(다) 중간체 5의 합성공정개발: (주)대희화학
- Wittig 반응 조건 최적화 (powder type K₂CO₃, 70℃, 7시간, 결정화용매: IPA
- 수율 85%, scale-up 550g (공정 확립)
(2) 로수바스타틴 칼슘의 합성공정개발: (주)대희화학
- 고순도의 최종 로수바스타틴 칼슘의 합성을 위한 중간체 (5-1), (5)를 경유하는 과정을 수행 비교
- 5-1을 경유하는 합성법: 38.4% (총 4 단계)
- 5를 경유하는 합성법: 37.1% (총 3단계)
- Scale-up 300g (공정 확립)
(3) 로수바스타틴 칼슘의 제제 및 제품개발연구: ㈜일성신약
(가) 로수바스타틴 제조기술 개발
① 원료의 구입
원료의약품의 제조 및 판매에 매우 특화되어 있는 (주)대회화학과 (주)미래파인캠 및 (주)유니플러스에 의하여 제조된 로수바스타틴 칼숨염 합성 원료를 제공 받아 제제화 방안을 연구하였다.
② 기초 기술의 개발
㉮ 대조약인 크레스토 10mg(아스트라제네카)에 대하여 특허조사를 우선적으로 실시하여 제형의 기본 형태와 판매형태의 동일/차이점을 확인하였다.
㉯ 대조약에 대한 문헌 자료를 참고하여 대조약의 용출양상 및 기초 물성에 대하여 반복실험을 실시하여 신뢰성 있는 결과를 얻었다.
㉰ 특허에 관련되어 있는 청구항 중 회피가 가능한 첨가제를 선정하고 다른 성분의 첨가제를 2-3종을 선정하여 처방의 제작에 활용하였다.
(나) 용해도 연구
① 용매에 따른 용해도 테스트
㉮ 로수바스타틴 칼슘염의 제제화에 앞서 처방의 제작에 필요한 첨가제의 종류의 선택 및 분량 선정을 위하여 용해도 테스트를 농도별로 메탄올, 에탄올 및 물을 대상으로 실시하였다.
㉯ 용해도의 시험결과를 바탕으로 정제의 제조에 바람직한 첨가제들의 종류와 분량을 계산하였다.
(다) 제제 및 제품개발 연구
① 처방의 제작
대조약의 패턴 분석에 의하여 선정된 첨가제 중 의약품 제조에 가능성이 높고 보편적으로 사용 횟수가 많은 첨가제를 선정하여 가처방을 3가지 형태로 제작하였다.
② 정제의 제조
㉮ 가처방에 따라서 3가지 형태의 정제를 만들고 이에 대하여 기준 및 시험방법의 항목에 대하여 시험을 실시하였다.
㉯ 제조된 3가지 제형에 대하여 용출결과를 바탕으로 가장 대조약과 유사한 처방의 정제를 선정하고 이를 이용하여 장기 보존 및 가속 시험 조건하에서 안정성 시험을 진행하고 있다.
⇛ 원료의약품을 정제의 형태로 제작하기 위하여 원료의 기초 물성 및 처방에 대한 정보를 얻음으로써 좀 더 확실하게 대조약의 용출 양상에 가까운 완제품을 제조할 수 있을 것으로 판단된다.
2 사업실적 및 성과
가. 중간체 2의 합성공정개발: 미래파이캠(주)
- 순도 98.4%, 수율 80%, scale-up 1kg (공정 확립)
나. 중간체 3의 합성공정개발: (주)유니플러스
- 수율 80%, scale-up 100g 이하 (공정 확립)
다. 중간체 5의 합성공정개발: (주)대희화학
- 수율 85%, scale-up 550g (공정 확립)
라. 로수바스타틴 칼슘의 합성공정개발: (주)대회화학
- 수율 54.5%
- Scale-up 300g (공정 확립)
마. 로수바스타틴 칼슘의 제제 및 제품개발연구: (주)일성신약
(1) 대조약에 대한 특성 분석
(가) 대조약에 대하여 특허 및 논문 등의 문헌을 통하여 기본적인 처방과 물질의 특성을 우선적으로 확인함으로써 합성 원료의 효율적인 사용과 제제화까지의 연구기간을 단축시킬 수 있었다.
(나) 합성 원료를 이용하여 완제품(제형화)을 제작하는 과정에서 대조약으로 사용되는 크레스토정 10mg에 대하여 경도, 마손도, 붕해도를 측정하여 완제품의약품의 제조의 조건을 우선적으로 선정할 수 있었다.
(다) 원료 자체의 용해도를 측정함으로써 완제 의약품의 제조공정에서 과립 공정이 필요 여부를 확인할 수 있었으며, 약물의 특성이 대조약과 비슷함을 확인함으로써 원료의 신뢰성과 제제화 가능성을 높일 수 있었다.
(2) 완제품의 제조
(가) 처방을 3가지 형태(부형제 2종 및 붕해제 2종을 각 조건별 혼합)로 제작하여 대조약에 대하여 우선적으로 분석하였던 데이터를 기초하여 타정조건 및 코팅 조건을 제작할 수 있었다.
(나) 조건에 따라서 타정(나정 제조)을 실시하고, 그에 대한 물성을 확인함으로써 대조약과 비슷한 물성을 갖을 수 있다는 것을 알았다.
(3) 비교용출 실시
(가) 제조된 3가지의 시험약을 대조약과 함께 비교용출을 실시함으로써 최초에 예상하였던 용출양상과 비슷한 결과를 얻었으며, 대조약과 가장 유사한 용출양상을 보이는 처방을 1종 선택할 수 있었다.
(나) 비교용출의 결과를 바탕으로 PILOT 생산에 적합한 완제의약품 처방을 확인할 수 있었다.
(4) 기준 및 시험방법 제작
- 원료의약품의 분석법과 각종 문헌 자료를 참고하여 기준 및 시험방법을 작성하고 이를 완제풍의 시험에 적용하여 연구의 진행에 활용하였다.
(5) 안정성 시험 실시
(가) 처방1이 비교용출 결과를 근거로 선정됨으로써, 대조약과 함께 장기보존(3년) 시험과 가속 시험 (6개월)을 각각의 조건하에서 실시하였다.
(나) 현재는 장기보폰 시험의 경우 3개월까지 완료되었고, 가속시험의 경우는 4개월까지 완료되었다.
(다) 안정성 시험에서 장기 보존 시험 3개월의 결과와 가속 시험 2, 4개월의 결과는 최초에 실시되었던 완제품 시험의 값과 거의 통일함을 확인하였다.
바. 정량적 성과
3. 활용방안 및 기대효과
가. 기술적 측면
기술력을 보유한 2개 벤처사의 참여로 해당 중간체의 최적 합성법과 생산가능한 공정의 수립이 가능하게 되었다. 특히 triphenyl phophine 유도체의 합성법 개발을 맡은 미래파인캠(주)는 합성 및 최대 1kg까지의 생산이 가능하게 하여 중간체에 대한 원가절감 효과를 기대할 수 있다. 또한 (주)유니플러스의 경우 Swern oxidation에 대한 최적 합성 조건을 수립함으로써 aldehyde 유도체의 생산도 가능하게 되었다.
상기 중간체를 이용한 Wittig 반응의 최적 조건은 주관기관인 (주)대희화학에서 수행하였으며, 최종적인 로수바스타틴 칼슘의 합성법도 최적화하여 안정적인 제조 공정을 수립할 수 있었다.
두 개의 키랄센터를 갖고 있는 원료를 합성하여 제제화하는 과정에서 발생할 수 있는 문제접을 확인하고, 이를 비슷한 형태의 다른 약물의 제제화에 적용하거나 더욱 까다로운 구조를 갖는 약물의 제제화에 응용 가능한 기술을 확보할 수 있다.
나. 경제·산업적 측면
시간이 지날수록 노인층의 인구비율은 증가하고 있으며, 식습관의 변화에 의하여 기름진 음식은 더 이상 젊은 충만의 것이 아니게 되었다. 또한 성인병 환자들 내의 발병 비율은 약간의 감소를 보이고 있으나 심혈관계 질환 환자의 수는 계속적으로 증가하고 있다. 그렇기 때문에 고지혈증 치료제 시장은 매우 안정적이며 점진적인 증가 추세를 보이는 초대형 인기 품목으로 계속 유지되리라 판단된다. 이에 본 과제의 성공으로 제품시장에 성공적으로 진입하게 되면 기술개발로 인한 기술의 우수성과 가격경쟁력의 제고로 인해 큰 부가가치를 산출하리라 예상된다.

목차 Contents

• 표지 ... 14차년도(2009) 맞춤형 특성호 사업 최종보고서 ... 2제출문 ... 3요약서 ... 4목차 ... 10제 1 장. 사업의 목표 및 내용 ... 11 제 1 절. 사업의 목적(추진배경) 및 중요성(필요성) ... 11 제 2 절. 사업의 목표 ... 12 제 3 절. 사업의 내용 ... 12제 2 장. 사업추진현황 ... 32 제1절. 단계별 중간채 2, 4, 5의 합성공정개발 ... 32 제2절. 로수바스타틴 칼슘의 합성공정개발 ((주)대희화학) ... 33 제3절. 제제화 연구 및 분석 ((주)일성신약) ... 35 제4절. 제제의 제작 및 특성 분석 ... 42 제5절. 제제의 보존성 연구 ... 52제 3 장. 사업의 성과 ... 57 제1절. 단계별 중간체 2, 4, 5의 합성공정개발 ... 57 제2절. 로수바스타틴 칼슘의 합성공정개발 ((주)대희화학) ... 57 제3절. 로수바스타틴 칼슘의 제제 및 제품개발연구 ((주)일성신약) ... 59 제4절. 기술개발에 따른 파급효과, 간접적 성과, 기여도 ... 63제4장. 결론 ... 64부 록 ... 65끝페이지 ... 79