초록 ▼

- ALK 억제제 (crizotinib) 내성의 기전인 ALK 돌연변이 (G1269A, L1196M) 및 EGFR 활성화 기전을 규명하고, 내성세포주 SNU-2535 (G1269A mutation)을 한국 세포주 은행에 등재
- ALK 돌연변이 세포주의 경우 차세대 ALK 억제제에 효과가 있으며, EGFR 활성화가 주된 내성기전인 세포주의 경우 ALK 억제제와 비가역적인 EGFR 억제제의 병합요법이 효과적임을 밝힘
- ALK 억제제 와 HSP90 억제제의 병합요법이 ALK-양성 폐암세포주에 효과적임을 밝힘
- ALK

- ALK 억제제 (crizotinib) 내성의 기전인 ALK 돌연변이 (G1269A, L1196M) 및 EGFR 활성화 기전을 규명하고, 내성세포주 SNU-2535 (G1269A mutation)을 한국 세포주 은행에 등재
- ALK 돌연변이 세포주의 경우 차세대 ALK 억제제에 효과가 있으며, EGFR 활성화가 주된 내성기전인 세포주의 경우 ALK 억제제와 비가역적인 EGFR 억제제의 병합요법이 효과적임을 밝힘
- ALK 억제제 와 HSP90 억제제의 병합요법이 ALK-양성 폐암세포주에 효과적임을 밝힘
- ALK 억제제 (crizotinib, ceritinib) 내성 세포주를 확립하였으며, EGFR 활성화 기전 및 이를 극복하는 전략을 제시함
- EML4-ALK 발현에 따른 하부신호 (AKT, ERK) 활성화의 차이확인. NF-kB, cyclin D1, AP-1, cIAP-1의 분자활성 증가를 확인
- 단백질결정에 대한 회절 데이터획득 및 분석으로 구조변화여부를 확인
- 내성환자의 microarray data 확보와 이를 이용한 네트워크구축 및 비소세포폐암에서의 암의 발달 및 전이억제기전연구
- 단밸질정제시스템 구축을 통한 결정확보 및 항암제 설계를 위한 ALK kinase mutant 분자구조모델제시
- EML4-ALK의 종양 형성능과 EML4-ALK의 발현의 상관관계확인
- in vivo xenograft 및 syngeneic graft 종양모델에서 EML4-ALK와 항암면역내성과의 상관관계를 확인
- 다양한 저해제를 통한 악성화신호차단에 의한 종양줄기세포능 무력화 가능성 확인

Abstract ▼

III. Results
ALK G1269A and L1196M mutations were identified in crizotinib-resistant fresh tumors and these conferred crizotinib resistance.
We established SNU-2535 from an ALK-positive lung cancer patient and this was registered to Korean Cell Line Bank for separation to scientists.
While

III. Results
ALK G1269A and L1196M mutations were identified in crizotinib-resistant fresh tumors and these conferred crizotinib resistance.
We established SNU-2535 from an ALK-positive lung cancer patient and this was registered to Korean Cell Line Bank for separation to scientists.
While ALK-mutant cell lines were sensitive to second-generation ALK inhibitors, EGFR-activated cell lines were sensitive to dual inhibitor of ALK and EGFR.
Combined ALK and HSP90 inhibitors were sensitive to ALK-positive lung cancer cell lines.
We established crizotinib or ceritinib-resistant ALK-positive lung cancer cell lines and evaluated the efficacy of irreversible EGFR tyroine kinase inhibitors.
NF-kB, cycline D1, AP-1, and cIAP-1 were activated in ALK-positive lung cancer cells.
An ALK-mutant structure was established using a crystalization system.
Tumorigenesis and cancer stem cell property were proven in ALK-positive lung cancer cells and these were inhibited by several kinase inhibitors.

목차 Contents

• 표 지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 6.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 6
• 6.2 연구성과 유형별 세부 내역 ... 7
• 7. 참여연구원 현황표 ... 8
• II. 총괄연구과제 연구결과 ... 9
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 10
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 12
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 14
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 17
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 62
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 65
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 66
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 67
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 68
• 10. 참고문헌 ... 69
• IV.제1 세부과제연구결과 ... 70
• 1. 연구개발과제의 목표 ... 71
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 76
• 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 76
• 4. 참고문헌 ... 88
• IV.제2세부과제연구결과 ... 89
• 1. 연구개발과제의 목표 ... 90
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 90
• 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 91
• 4. 참고문헌 ... 115
• IV.제3세부과제연구결과 ... 116
• 1. 연구개발과제의 목표 ... 117
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 117
• 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 118
• 4. 참고문헌 ... 131
• IV. 첨부서류 ... 132
• 끝페이지 ... 146