초록 ▼

본 연구에서는 선천성면역계에서 TMEM126A의 역할을 두 가지 부분에서 규명하였다. (1) 첫째로는 TMEM126A이 CD137L와 결합하며 역신호전달과정 유도 세포반응을 매개하고 있음을 규명하였다. 이 실험에서는 선천성면역세포주인 RAW264.7세포에서 CD137L와 TMEM126A가 결합되어 있음을 규명하였고 TMEM126A가 결핍된 세포주를 만들어 그곳에서의 CD137L 역신호전달을 관찰하였다(Cell Signal 2012년 발표). (2) 그 다음으로는 원래의 계획상에는 없었지만 연구도중 TMEM126A가 선천성면역계에서

본 연구에서는 선천성면역계에서 TMEM126A의 역할을 두 가지 부분에서 규명하였다. (1) 첫째로는 TMEM126A이 CD137L와 결합하며 역신호전달과정 유도 세포반응을 매개하고 있음을 규명하였다. 이 실험에서는 선천성면역세포주인 RAW264.7세포에서 CD137L와 TMEM126A가 결합되어 있음을 규명하였고 TMEM126A가 결핍된 세포주를 만들어 그곳에서의 CD137L 역신호전달을 관찰하였다(Cell Signal 2012년 발표). (2) 그 다음으로는 원래의 계획상에는 없었지만 연구도중 TMEM126A가 선천성면역계에서 핵심적인 역할을 하는 TLR4 신호전달에 관여함을 알게되어 이 연구에 집중하게 되었다. 그 결과 TMEM126A과 TLR4가 결합하며 TLR4 자극에 의해 CD137L와 TMEM126A의 상호작용에 의해 TLR4 신호 중 late-phase IRF-3와 JNK/SAPK의 활성에 관여하고 이로 인해 선천성면역세포의 항원제시능에 관여하는 세포막단백질인 ICAM-1, CD40, MHC II, CD86의 발현이 증가됨을 규명하였다. 그 결과를 요약하면 다음과 같다.
○ LPS 처리에 의한 세포막 CD137L/TMEM126A 발현변화 및 CD137L/TMEM126A/TLR4 세포 내 위치에 관한 실험 결과는 CD137L, TMEM126A, TLR4 단백질간의 상호작용이 있음을 제시하고 있다. 최근에 TLR4 자극에 의해 발현되는 CD137L이 TLR4와 결합하며 이 결합에 의해 유도되는 신호전달과정이 TLR4의 late-phase 염증성 싸이토카인 TNF-a와 IL-6 지속적 발현에 관여한다고 보고하였다.
○ 본 실험결과에서는 TLR4 자극에 의해 TMEM126A의 발현 증가되며 TLR4/TMEM126A/CD137L가 결합하며 세포막에서 CD137L의 구조변화(conformational change)가 있음을 제시하고 있다. 왜냐하면 유세포 분석결과 LPS 처리 시 TMEM126A의 발현은 증가되고 CD137L 발현은 감소되는 것으로 보이나 형광현미경으로 관찰한 결과에 의하면 LPS처리에 의해 CD137L이 발현양의 변화 없이 세포막 쪽으로 이동하기 때문이다. 또한 대조 세포주에 비해 TMEM126A 결핍 세포주에서 세포막 CD137L 발현이 증가된 것으로 나타난다. 이는 TMEM126A결핍에 의해 세포막 CD137L이 항체에 잘 결합할 수 있는 구조일 것으로 추측된다. 즉, 세포막 TMEM126A가 증가되면(LPS 처리에 의해) CD137L와 결합하여 아마도 CD137L의 활성화형태인 trimer 형태로 될 것으로 추측한다.
○ TLR4 자극에 의한 CD137L/TMEM126A/TLR4의 complex 형성이 late-phase IRF-3, JNK/SAPK을 활성화 시키고 그것에 의해 선천성면역반응 중 항원제시에 필요한 세포막 ICAM-1, MHC II, CD40, CD86 발현을 증가시킨다. 이 과정은 TLR4 자극에 의한 염증성 싸이토카인 발현/분비에는 관여하지 않는다.
○ 이 결과는 선천성 면역계에서 TLR4/TMEM126A/CD137L을 축으로 하는 새로운 조절기전을 제시하고 있다. 본 연구진은 과거 T 세포에서 CD137역할과 선천성면역세포에서 CD137L역할에 대해 연구하였다. 즉, 이는 선천성 면역세포가 TLRs와 같은 감염 시 병원성미생물 관련 분자패턴(pathogen-associated molecular pattern)을 감지하여 활성 및 성숙(activation and maturation) 되는 기전 외에도 항원을 T 세포에 나타내는 동안에 T 세포와의 접촉에 의해 또 다른 기전인 역신호를 통하여 선천성 면역세포 활성을 조절할 수 있음을 제시하였다. 본 결과에서는 선천성면역세포에서 LPS 처리에 의한 TLR4 자극이 TLR4/TMEM126A/CD137L complex를 형성하며 구조적 변화를 갖게 되고 이 구조적 변화가 임파구와 같은 2차 임파 조직에서 T 세포를 만나 항원을 제시할 때 필요한 세포막 단백질발현을 증가할 시킬 것이며, 이 CD137L 구조적 변화(아마도 trimer)는 T 세포에 trimer로 존재하는 CD137와 결합하여 T 세포 활성을 유도한다. 이때 동시에 선천성면역세포의 CD137L 역신호도 발생되어 선천성면역반응을 다시 조절할 수 있음을 제시한다.