초록 ▼

1) 허혈-재관류에 의한 신장 염증경로 규명
- 연구의 시발점은 CD137 KO 생쥐가 허혈-재관류 신손상에 저항성을 가진다는 관찰결과였으며 허혈-재관류 신손상을 유발하기위해서는 NK 세포에 CD137 발현이 필수적임. 놀랍게도 NK 세포에서 CD137 신호는 허혈-재관류 신손상에 관여하지 않으며 대신 NK 세포의 CD137은 세뇨관 상피세포의 CD137L 역신호를 촉발하여 질병을 유도함. 세뇨관 상피세포에서 CD137L 신호는 호중구 침윤을 유도하는 CXCL1/2 생산을 촉발함.
- 다음에 수행한 연구는 NK 세포 침윤

1) 허혈-재관류에 의한 신장 염증경로 규명
- 연구의 시발점은 CD137 KO 생쥐가 허혈-재관류 신손상에 저항성을 가진다는 관찰결과였으며 허혈-재관류 신손상을 유발하기위해서는 NK 세포에 CD137 발현이 필수적임. 놀랍게도 NK 세포에서 CD137 신호는 허혈-재관류 신손상에 관여하지 않으며 대신 NK 세포의 CD137은 세뇨관 상피세포의 CD137L 역신호를 촉발하여 질병을 유도함. 세뇨관 상피세포에서 CD137L 신호는 호중구 침윤을 유도하는 CXCL1/2 생산을 촉발함.
- 다음에 수행한 연구는 NK 세포 침윤과정을 규명하는 연구를 수행하였음. 실험가설은 TLR 신호가 NK세포의 침윤에 관여한다는 것임. 저산소에 의한 세뇨관 상피세포의 손상은 HMGB1이라는 DAMP의 방출을 촉발함. HMGB1은 세뇨관 상피세포의 TLR2 신호를 통해 CCR5 키모카인인 CCL3/4/5 분비를 촉진함. 세뇨관 상피세포에서 TLR2 신호와 CD137L 신호는 순차적으로 일어나는 독립된 신호임.
- 현재 진행 중인 연구의 결과를 요약하면 다음과 같음. CX3CR1을 발현하는 신장의 세포는 TNF와 iNOS를 발현하는 TipDC이며 CD137L 신호에 의해 TNF를 분비함. CX3CR1 KO 생쥐에서 허혈-재관류 신손상은 야생형에 비해 감소되어 있지만 호중구의 침윤은 정상적으로 일어남. 이 결과를 바탕으로 과제책임자는 ‘two-hit model’을 제시하고자함. 즉, CD137을 발현하는 NK 세포는 세뇨관 상피세포의 TLR2 신호에 의해 신장으로 침윤하며 침윤한 NK 세포는 TipDC의 CD137L 신호를 촉발하여 호염증 사이토카인의 분비를 유도함 (first hit). 그리고 NK 세포는 세뇨관 상피세포의 CD137L 신호를 자극하여 호중구의 침윤을 유도함 (second hit). 주목할 점은 세뇨관 상피세포의 TLR2 신호는 CXCL1/2 생산도 촉발시켜서 first-wave neutrophil recruitment을 유발함. 이 경우 호중구의 역할 중의 하나는 MMP9을 분비하여 세뇨관 상피세포의 basement membrane을 파괴하여 NK 세포가 세뇨관 상피세포와 접촉하게 하는 역할을 함. NK 세포에 의해 촉발된 세뇨관 상피세포의 CD137L 신호는 second-wave neutrophil recruitment를 촉발함. TipDC에서 분비하는 호염증 사이토카인은 침윤한 호중구를 활성화시키며 활성화된 호중구는 세뇨관 상피세포를 파괴하여 신손상을 유도함.
2) 감염에 의한 신장 염증경로 규명
- Candida albicans는 장내 진균으로서 면역손상 환자에서 문제가 됨. C. albicans의 주 감염 장기는 신장임. C. albicans 감염에 의한 신장의 염증은 야생형 생쥐에 비해 CD137 KO 생쥐에서 감소되어 있음. Treg 세포의 CD137은 대식세포의 CD137L 신호를 촉발하여 염증반응을 매개함. 다른 한편 호중구에서 CD137 신호는 C. albicans에 대한 포식작용과 살해능력을 증가시킴. 흥미롭게도 자극성 CD137 항체는 C. albicans에 의해 유도되는 염증반응을 감소시키고 진균제거능을 증가시켜서 숙주를 보호하는 이중 장점을 가짐.
- IL-33은 C. albicans 감염 시 세뇨관 상피세포에서 발현하며 신장의 CD4⁺ T 세포를 자극하여 IL-13 분비를 촉진하며, 분비된 IL-13은 M2 대식세포의 분화를 촉진하여 신장의 염증반응을 감소시키며, 호중구와 M2 대식세포의 포식작용을 증가시킴. IL-33은 호중구의 항진균작용의 여러 단계를 조절함. 즉, IL-33은 호중구의 C. albicans에 대한 포식작용과 살해능을 증가시킴.