초록 ▼

연구의 목적 및 내용
암을 완치하기 위하여 암세포뿐만 아니라 암줄기세포의 제거가 절대적으로 필요하다.그러나 현존하는 항암제 치료 및 방사선 치료는 암세포를 주 표적으로 하며 암줄기세포는 사멸하지 못한다. 본 연구에서는 암세포 및 암줄기세포의 생존과 증식에 관여하는 신호전달체계의 차이를 PI3K/Akt/mTOR와 AMPK/mTOR 신호전달체계를 중심으로 규명하고 그에 관련된 인자들의 조절을 통하여 방사선치료효과 증진에 필요한 기초연구를 수행하고자 하였다.
연구결과
□ 암세포/암줄기세포의 방사선 및 저산소 환경에 의한

연구의 목적 및 내용
암을 완치하기 위하여 암세포뿐만 아니라 암줄기세포의 제거가 절대적으로 필요하다.그러나 현존하는 항암제 치료 및 방사선 치료는 암세포를 주 표적으로 하며 암줄기세포는 사멸하지 못한다. 본 연구에서는 암세포 및 암줄기세포의 생존과 증식에 관여하는 신호전달체계의 차이를 PI3K/Akt/mTOR와 AMPK/mTOR 신호전달체계를 중심으로 규명하고 그에 관련된 인자들의 조절을 통하여 방사선치료효과 증진에 필요한 기초연구를 수행하고자 하였다.
연구결과
□ 암세포/암줄기세포의 방사선 및 저산소 환경에 의한 세포 생존 및 증식변화 분석
1. 폐암, 유방암, 췌장암 세포주에서 암줄기세포 모델 확립 및 특성을 규명하였다.
2. 사람 유방암 조직으로부터 암줄기세포 분리하고 특성을 규명하였다.
3. 암줄기세포가 암세포와 비교하여 정상 및 저산소 환경에서 방사선 저항성이 10배이상 높음을 관찰하였다.
□ 방사선 및 저산소 환경에 의한 암세포/암줄기세포의 생존과 증식 변화와 이에 관련된 신호전달인자들의 발굴
1. 방사선 및 저산소 환경에 의하여 변화되는 암세포/암줄기세포의 AKT 신호전달체계가 활성화됨을 관찰하였다.
2. AKT 억제에 의하여 방사선 및 저산소 환경에서 암세포/암줄기세포의 생존 및 증식이 억제됨을 관찰하였다.
3. 발굴된 신호전달인자를 표적으로 하는 약제들을 발굴하였다 (Metformin,NVP-BEZ235).
□ 암세포/암줄기세포의 특이적 신호전달 인자를 표적으로 하는 약물에 의한 방사선민감도 변화 연구
1. NVP-BEZ235와 Metformin에 의하여 암세포/암줄기세포의 생존 및 증식이 억제됨을 관찰하였다.
2. NVP-BEZ235와 Metformin에 의하여 암세포/암줄기세포의 생존 및 증식에 중추적으로 관여된 신호전달인자 AKT와 AMPK가 각각 억제됨을 관찰하였다.
3. NVP-BEZ235와 Metformin에 의하여 암세포/암줄기세포의 방사선 민감도가 각각 10배와 2배 이상 증가됨을 관찰하였다.
4. 암세포/암줄기세포의 방사선 민감도에 관련된 인자의 network을 확립하였다.
연구결과의 활용계획
1. 방사선 치료에 의한 암의 완치율은 50% 정도에 불과하다. 정상조직의 상해를 극소화하고 암세포 및 암줄기세포의 방사선 민감도를 증진하는 새로운 방법이 개발되면 방사선 치료 효과를 현저히 증가시킬 것이다.
2. 암세포/암줄기세포에 대한 생물학적 연구결과는 암의 발생 및 성장의 이해를 도모하고 암세포와 암줄기세포의 사멸을 유도하는 새로운 치료법 개발에 기여할 것이다.
3. 암줄기세포 연구는 암치료 뿐만 아니라 다른 질환의 새로운 치료법 개발에 기초 자료를 제공할 것이다.

Abstract ▼

Purpose&contents
Tumor are constituted of bulk of cancer cells (CCs) and a small subset of cancer stem cells (CSCs). The CSCs are resistant to conventional therapies including radiotherapy while elimination of CSCs is mandatory to cure cancer. It has been known that PI3K/Akt/mTOR signal pathway i

Purpose&contents
Tumor are constituted of bulk of cancer cells (CCs) and a small subset of cancer stem cells (CSCs). The CSCs are resistant to conventional therapies including radiotherapy while elimination of CSCs is mandatory to cure cancer. It has been known that PI3K/Akt/mTOR signal pathway is markedly deregulated in cancers and that AMPK suppress the mTOR functions. We propose to study the role of P13K/Akt/mTOR and AMPK/mTOR signal pathways in the response of CCs and CSCs to radiation. Our study would provide important information for developing novel means to eradicate and radiosensitize CSCs.
Result
□ Response of cancer cells and CSCs to radiation and hypoxia.
1. CSC models were established from human cancer cell lines and cancer tissues, and they were characterized.
2. CSCs showed higher radioresistance compared to cancer cells under normoxia and hypoxia.
□ Elucidate the molecular signals involved in the survival and proliferation of cancer cells and CSCs.
1. Radiation induced AKT and AMPK signaling pathways in cancer cells and CSCs under normoxia and hypoxia.
2. Inhibition of AKT and AMPK signaling pathways increased cell death in cancer cells and CSCs under normoxia and hypoxia.
3. Molecules for inhibiting AKT and AMPK signaling pathways were selected, and their molecular mechanisms were identified (NVP-BEZ235 and Metformin).
□ Eluciate the effect of the compounds on radiation sensitivity in cancer cells/CSCs.
1. NVP-BEZ235 and Metformin increased radiation induced-cell death in cancer cells and CSCs under normoxia and hypoxia.
2. The effects of the NVP-BEZ235 and Metformin on the signal pathways involved in survival and proliferation of cancer cells and CSCs were identified.
3. Molecular mechanisms for Radiation induced-cell death in cancer cells and CSCs by treatment of NVP-BEZ235 and Metformin were identified.
4. Network of signal pathways involved in the radioresistant of CCs/CSCs was established.
Expected Contribution
1. The efficacy of radiotherapy may be significantly improved by eradicating CSCs and by increasing the radiosensitivity of CCs/CSCs.
2. Detailed understanding of the molecular biology of CCs/CSCs will lead to better understanding of the initiation and growth of cancer and will contribute to development of novel treatment regimens for the complete control of cancer.
3. Better understanding of the biology of CSCs is important not only for the improvement of cancer treatment but also for the development of novel treatment regimens of other diseases.