초록 ▼

연구의 목적 및 내용
최종목표: 액틴의 번역후 변형과정이 어떻게 TLR 매개성 NF-kB 활성 상부신호전달반응을 조절하는지를 이해하고 이를 통해 액틴 번역후 변형과정 조절 단백질 관련한 신규 항염 표적단백질을 발굴하고자 함
1차년도: TLR 활성조건에서 액틴의 번역후 변형과정에 의한 염증과정 조절능 연구
2차년도: 신호전달 과정 조절 단백질들 (TBK1, TAK1, Akt 등)의 활성과 액틴의 번역후 변형과정의 중요성 연구
3차년도: 액틴 번역후 변형과정 조절 단백질을 이용한 신규 항염표적단백질 발굴연구

연구의 목적 및 내용
최종목표: 액틴의 번역후 변형과정이 어떻게 TLR 매개성 NF-kB 활성 상부신호전달반응을 조절하는지를 이해하고 이를 통해 액틴 번역후 변형과정 조절 단백질 관련한 신규 항염 표적단백질을 발굴하고자 함
1차년도: TLR 활성조건에서 액틴의 번역후 변형과정에 의한 염증과정 조절능 연구
2차년도: 신호전달 과정 조절 단백질들 (TBK1, TAK1, Akt 등)의 활성과 액틴의 번역후 변형과정의 중요성 연구
3차년도: 액틴 번역후 변형과정 조절 단백질을 이용한 신규 항염표적단백질 발굴연구
연구결과
1차년도
1) Methylation inhibitor에 의한 inflammatory response 저해 확인
2) Methylation 억제에 의한 macrophage의 cell morphological change 확인
3) 액틴의 histidine methylaion 저해 시 pro-inflammatory cytokines와 주요염증 신호전달 단백질(Src, p85)의 활성 저해 확인
4) 액틴과 Src kinase의 interaction 확인
2차년도
1)Site-direct Mutagenesis를 통해 액틴 번역 후 변형과정 결손 돌연변이 유전자 준비
2) IP 실험을 통해 액틴 번역후 변형과정 결손 돌연변이체들과 Src 단백질 사이의 분자적 상호 친화성을 분석
3)액틴 번역 후 변형과정 조절 단백질인 PHMT knock-down/ over-expression strategy를 이용하여 PHMT가 actin polymerization을 통해 Src activation을 조절하는 기작 규명
4) 액틴 번역 후 변형과정에 의해 활성이 조절되는 Src의 thiolation site 동정
3차년도
1)프로테오믹스방법을 이용하여 신규 염증 조절 단백질인 protein histidine methyltransferase (PHMT) 발굴
2)액틴 번역후 변형과정 결손 돌연변이체에 의한 Src kinase 활성 저해 확인
3)신규 염증조절 단백질인 PHMT의 염증조절능 평가
연구결과의 활용계획
1) PHMT/actin/Src regulatory loop를 cancer에 적용 하여 cancer biology의 이해를 위한 연구를 진행하고자 함
2) 과제를 통해 발굴 된 염증 억제 약물 후보들의 추가적 기초 연구 및 전임상 연구를 통해 실제 염증 질환 치료제 개발에 활용하고자 함
3) 신규 항염 표적 단백질인 PHMT를 타겟으로 하는 신규 항염제 개발 연구

Abstract ▼

Purpose&contents
Final aim: Understanding of regulatory mechanism of actin post-translational modification on TLR-mediated inflammatory signaling and the application of the finding for developing novel target inflammation-regulatory proteins
To attain this, exploring regulatory role of actin p

Purpose&contents
Final aim: Understanding of regulatory mechanism of actin post-translational modification on TLR-mediated inflammatory signaling and the application of the finding for developing novel target inflammation-regulatory proteins
To attain this, exploring regulatory role of actin post-translational modification in inflammatory responses mediated by TLR activation, studying the regulatory activity of actin post-translational modification in the activation of signaling molecules such as TBK1, TAK1, and Akt, and developing novel anti-inflammatory target proteins using actin post-translational modification will be investigated
Result
1st year
1) The inhibitory effect of methylation inhibitor on inflammatory responses
2) Morphological change of macrophage by methylation inhibitor
3) The involvement of actin hisitidine methylation in secretion of pro-inflammatory cytokines and activation of Src and p85
4) Interaction between Src kinase and actin
2nd year
1) Establishment of actin H73A mutant
2) Importance of histidine methylation of actin in interaction with Src kinase
3) Understanding the Src kinase regulatory mechanism by actin
4) Identification of thiolation site in Src kinase which is activated by actin
3rd year
1) Identification of protein histidine methyltransferase (PHMT) as a novel inflammation regulatory protein
2) The importance of histidine methylation of actin for activation of Src kinase
3) Validation of PHMT as an inflammation regulatory protein
Expected Contribution
1) Application of PHMT/actin/Src regulatory loop to cancer for understanding cancer biology
2) Providing the evidence for research to develop new anti-inflammatory drug by targeting Protein histidine methyltransferase (PHMT)
3) Application into development of anti-inflammatory drug based on results which were obtained from Aa-EE, NSC95397

목차 Contents

• 핵심연구사업 최종보고서(평가용) ... 1
• 목 차 ... 3
• 연구계획 요약문 ... 4
• 연구결과 요약문 ... 5
• 한글요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 연구내용 및 결과 ... 7
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 10
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 13
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 42
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 43
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 43
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 43
• 8. 참고문헌 ... 45
• 9. 연구성과 ... 46
• 10. 기타사항 ... 47
• 끝페이지 ... 53