초록 ▼

폐암· 두경부암에서 차세대 시퀀싱을 이용하여 EGFR 억제제의 치료 반응과 내성 발생에 관여하는 유전자 변이 발굴 및 기능 규명을 통하여 새로운 맞춤형 치료 전략을 수립하였음. EGFR 억제제로 치료받은 전이성 두경부암 환자의 조직에서 차세대 시퀀싱을 시행하여 PI3K 시그날 돌연변이와 염증성 사이토카인의 발현이 EGFR 억제제에 대한 내성에 중요함을 전세계 최초로 밝혔으며, “ EGFR 티로신 키나아제 억제제에 대한 항암 치료 반응 예측 마커“ 로 국내/국제 특허 출원하였음. 이 연구 결과는 2014년 미국 암연구학회 (Ameri

폐암· 두경부암에서 차세대 시퀀싱을 이용하여 EGFR 억제제의 치료 반응과 내성 발생에 관여하는 유전자 변이 발굴 및 기능 규명을 통하여 새로운 맞춤형 치료 전략을 수립하였음. EGFR 억제제로 치료받은 전이성 두경부암 환자의 조직에서 차세대 시퀀싱을 시행하여 PI3K 시그날 돌연변이와 염증성 사이토카인의 발현이 EGFR 억제제에 대한 내성에 중요함을 전세계 최초로 밝혔으며, “ EGFR 티로신 키나아제 억제제에 대한 항암 치료 반응 예측 마커“ 로 국내/국제 특허 출원하였음. 이 연구 결과는 2014년 미국 암연구학회 (American Association for Cancer Research)에서 상위 5%의 초록에게 주어지는 award를 받았고, 미국의 암관련 언론 (ecancer.org)에 소개되었음. Clinical Cancer Research에 출판되었으며, "Highlight of the issue“ 로 선정되었음. 현재 다국적 제약사와 본 연구진이 발견한 EGFR 억제제의 치료 반응 인자에 대한 검증을 대규모 환자 조직에서 진행할 계획임. 또한, 엑솜시퀀싱을 통해서 EGFR 억제제 치료 반응에 관여하는 REV3L 돌연변이를 발굴하고 기능을 규명하였으며, ” ＰＡＮ-ＥｒｂＢ 억제제의 암 치료 효과 예측에 관한 정보 제공 방법“ 으로 특허 출원하였음. 또한, 전세계 최초로 cisplatin에 의해 유도되는 돌연변이 시그너처를 보고하였으며, “ 백금계 화합물을 포함하는 유전자 돌연변이 유도용 조성물” 로 특허 출원하였음. 본 과제를 통하여 총 6편의 논문을 출간하였으며, 3편의 논문이 출간될 예정임. 또한, 총 4개의 특허를 출원하였음. 또한, 다국적 제약사에 연구진이 개발한 형질전환 마우스 모델을 이용한 연구 용역 개발을 수주하였음 (332,761 USD).

(출처 : 요약서)

Abstract ▼

We aimed to establish therapeutic strategy by identifying sensitivity and resistance mechanisms to EGFR inhibitors using next-generation sequencing in lung cancer and head and neck cancer. We used tumor/matching blood to perform whole exome sequencing and identified novel genomic alterations and the

We aimed to establish therapeutic strategy by identifying sensitivity and resistance mechanisms to EGFR inhibitors using next-generation sequencing in lung cancer and head and neck cancer. We used tumor/matching blood to perform whole exome sequencing and identified novel genomic alterations and their functions. For the first time, we identified PI3K signal pathway mutations and proinflammatory cytokine signatures as novel molecular predictors for the efficacy of EGFR inhibitors. Based on this findings, we filed a patent ( Predictive biomarkers for EGFR tyrosine kinase inhibitors as anticancer therapy). The results were presented in 2014 American Association for Cancer Research and were selected as the high-ranking abstract. Also, the results was broadcasted at ecancer.org. Our results were published in Clinical Cancer Research and selected for "Highlight of the issue". Currently, we are discussing with global pharmaceutical company about the validation of predictive biomarkers in a large patient cohort. In addition, we identified REV3L somatic mutation as molecular predictor for the efficacy of EGFR inhibitors. This finding was also filed for the patent (“ Method for providing the information for predicting the cancer treatment effect of Pan-ErbB inhibitors” ). For the first time, we identified mutational signatures associated with cisplatin, which was filed for the patent (“ Composition for inducing gene mutation comprising platinum compound” ). In addition, we performed whole exome sequencing in EGFR/KRAS/ALK-wild type lung adenocarcinomas and identified 27 genomic mutations. These genomic mutations include PI3K/mTOR pathway TSC1, PIK3CA, AKT2), RTK signal (ERBB4), chromatin remodeling (SETD2, PBRM1), cell cycle (CHEK2, CDC27), oxidative stress (CUL3, SOD2) and immune response (CSMD3, TFG).In a additional cohort of 70 patients, we identified mutations in TP53 (11%), SETD2 (6%), CSMD3 (6%), ERBB2 (6%) and CDH10 (4%). In a pathway analysis, cell cycle/DNA repair (P <0.001) and cAMP-dependent protein kinase signal (P <0.001)were significantly altered. In addition, we performed next-generation sequencing in EGFR-TKI pre- and post tumor samples and matching blood (a total 54 samples). We found that mutations in exon 18 (T263P) of EGFR gene were important for the resistance to EGFR-TKIs in functional studies. We published a total of 6 original articles and filed 4 patents. Three more manuscripts are currently under review.

(출처 : SUMMARY)

목차 Contents

• 표지 ... 1제출문 ... 2보고서 요약서 ... 3요약문 ... 4SUMMARY ... 56.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 66.2 연구성과 유형별 세부 내역 ... 77. 참여연구원 현황표 ... 8Ⅱ. 총괄연구과제 연구결과 ... 9 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 10 2. 국내외 기술개발 현황 ... 15 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 16 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 18 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 42 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 43 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 44Ⅲ. 제1세부 과제 연구결과 ... 45 1. 연구개발과제의 목표 ... 46 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 46 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 46 4. 참고문헌 ... 64Ⅲ. 제2세부 과제 연구결과 ... 66 1. 연구개발과제의 목표 ... 67 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 67 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 68Ⅳ. 첨부서류 ... 82끝페이지 ... 103